胰岛素新型给药系统的研究_开题报告

（一）胰岛素新型给药系统研究现状

迄今为止，应用于临床达90年之久的胰岛素（Insulin）仍是糖尿病治疗中控制血糖最重要的手段。临床上以反复注射为主要途径，疼痛感强，易产生皮下脂肪萎缩、皮下组织增生等局部反应，还可能会由于释药不稳定导致低血糖反应。鉴于传统给药方式使用不便、顺应性差的问题，研究者们致力于研究新型给药系统，如口服、肺部、鼻腔、经皮给药等，现将相关文献研究进行综述：

1.口服给药

口服给药方便经济、完全无痛，患者依从性好。但作为分子量大、半衰期短、脂溶性差的蛋白多肽类药物，胰岛素直接口服存在以下问题：胃肠道稳定性差；不易透过肠粘膜，吸收差；具有首过效应。因此，研究中常利用促吸收剂、酶抑制剂和微粒载体包载等方式保护胰岛素，增强吸收。

Wu等使用甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧胆酸钠分别制备胰岛素脂质体，发现其均有降糖作用，可能由于胆盐不仅具有酶抑制作用，还能在脂质体与肠上皮细胞接触时增强细胞的内摄作用。

Zhang等用壳聚糖包覆可生物降解的PLGA胰岛素纳米粒，除增加粘附作用外，还使表面电荷由负转为正，与带负电荷的肠道表面更易接触，吸收增强，此猜想用活体荧光成像技术得以印证。

刘辉等发现，1%Na2EDTA的促渗作用最强，它能够与肠壁细胞膜间紧密连接周围的某些离子发生螯合作用，不但能改变细胞的通透性，还能促进细胞旁途径的吸收，且对粘膜的损害作用不可逆，使胰岛素在较长时间内持续吸收。

吴正红等以壳聚糖及其衍生物包覆胰岛素脂质体，通过离体肠黏膜法和Caco-2细胞模型法发现脂质体能增加胰岛素的跨膜转运，壳聚糖及其衍生物能进一步提高经细胞旁路的转运能力。

2.鼻腔给药

鼻粘膜具有丰富的毛细血管和较大的上皮细胞表面积（约为150cm2），给药后吸收迅速、无首过效应，提高了患者接受度，是一种有潜力的蛋白类药物非侵入给药系统。Amnon等制备了赖脯人胰岛素W/O型微乳喷鼻剂，相对生物利用度达21.5%，使用该鼻喷剂（1IU/kg）90min内降糖效果相当于皮下注射0.5IU/kg的胰岛素；荧光标记胰岛素后，可观察到微乳通过猪的鼻粘膜细胞，透过率远高于胰岛素溶液。Chung等以壳聚糖（CS）和温敏相变材料泊洛沙姆作为凝胶基质，戊二醛（GA）为交联剂，以甘氨酸（Gly）终止交联反应，制备了P-CS/GA/Gly胰岛素热敏凝胶。该凝胶以液体形态滴入鼻腔后变为半固体状，释放时间长于P凝胶6倍多;降糖时间大大延长，相对生物利用度达18.0%。

鼻腔给药具有非侵入性的显著优势，若进一步开发还需考虑鼻腔的粘膜纤毛清除的功能对药物滞留的影响；另外，虽然鼻腔的酶活性低于消化道，但仍可能造成胰岛素降解；很多促渗剂会对鼻粘膜产生损伤，不适合长期使用。

3.肺部给药

肺部吸收面积（75m2）大、血流丰富，且肺泡上皮细胞很薄（0.1～0.5μm），给药更易吸收，无首过效应。2006年1月，美国批准了第一个吸入胰岛素Exubera的上市，1年后却因价格昂贵、增加了戒烟者患支气管癌的风险而退市。然而，关于胰岛素肺部给药的研究并未停止。

Depreter等用磷脂与胆固醇的混合物包覆胰岛素，制成干粉吸入剂，有效降低胰岛素中的水分，保证制备和储存过程中不被水解。该粉末粒径小于5μm，具有良好的空气动力学特性，能沉积在肺部，是一种稳定的肺部给药剂型。

Hamishehkar等以冻干和喷雾干燥的甘露醇或山梨醇为载体，均匀混合PLGA胰岛素微囊后吸入给药，发现微囊的重量、表面形态、与载体的比例、在载体中的分散性以及载体的种类、干燥形式、结晶程度等均会影响吸入效果。

Exubera退市事件和相关文献研究中值得思考的是：胰岛素吸入剂对肺部的长期影响；肺部给药影响因素众多，剂量的准确性以及吸入效果的重现性需要保证。

4.经皮给药

皮肤中酶活性低，有利于胰岛素稳定，也无首过效应。但角质层是渗透吸收的最大屏障，因此，经皮给药的研究集中在促渗问题上，常使用促渗剂或其他手段。

Zhou等用3种长度（250、500和1000μm）的胰岛素微针滚轮经皮给药，发现微针对皮肤的损害面积小，8h内就可修复，而传统注射的损伤24h后仍存在。微针给药后糖尿病大鼠血糖1h就可降至60%以下，降糖作用会随着皮肤的修复减弱，500μm及以下长度的微针对于胰岛素的经皮传递既有效又安全。

Liu等设计长800μm的胰岛素透明质酸微针，刺入角质层1h后完全溶解，不会导致严重的损害;降血糖效应与同剂量的皮下注射类似。

滕海峰等利用电致孔高压脉冲使角质层形成可渗透性孔道的原理，结合离子导入，利用电场力作用有效推动胰岛素的被动扩散，提高经皮渗透量。电致孔-离子导入并用对胰岛素的经皮渗透速率是单独使用电致孔的10倍、单独使用离子导入的2倍、经皮被动扩散速率的17.5倍。

（二）口服胰岛素制剂研究现状

自胰岛素被发现并临床应用以来，一直以注射途径给药为主。吸入性胰岛素已于2006年由美国FDA批准上市，但其有可能增加吸烟患者的肺癌发生率，并且生物利用度仅为10%左右，因此尚未替代传统的皮下注射给药。口服给药一直是最理想的给药途径，因此研究出新型的口服胰岛素制剂已引起科研工作者的广泛关注。口服胰岛素药物载体的研究现状包括：

1.吸收促进剂和酶抑制剂

吸收促进剂通过提高药物的跨细胞转运来促进药物的吸收，作用机制可能为：降低黏液的黏性、改变膜的流动性、增加膜的通透性和增大紧密连接的小孔。酶抑制剂可减慢胃肠道中蛋白酶对胰岛素的降解，因此将肽类药物与吸收促进剂或酶抑制剂合用可进一步促进药物的口服吸收，提高药物的降血糖作用。常见的吸收促进剂有柠檬酸、水杨酸、EDTA、脂肪酸胆酸盐及其衍生物。Touitou等将西马土哥-1000（E-十六烷基聚乙烯醚）加入到胰岛素中制成混合物，结果表明其降血糖效果显著。常见的酶抑制剂有抑肽酶、Bow-man-Brik酶抑制剂、凝乳蛋白酶抑制剂和胰蛋白酶抑制剂等。MorishitaM等在胰岛素中加入Bow-man-Brik酶抑制剂，其降糖作用相对于对照组增加了50%以上。

2.脂质体

脂质体的作用机制为脂质体作为载体，通过表面吸附或与肠道细胞膜的融合来释放胰岛素，另外小肠黏膜细胞也可通过胞吞作用直接吸收纳米脂质体，从而使包裹在脂质体内部的蛋白质多肽类药物在小肠吸收。Dwivedi等人研究了表面包覆硅的脂质体在胰岛素给药中的应用。包覆有硅的脂质体被开发为蛋白质运载工具来提高其稳定性和包埋率。硅覆盖层提高了包埋有胰岛素的载体的稳定性，体内研究表明这些具有硅覆盖层的合成物在降低血糖水平方面具有很强的生物活性。张煊等以胰岛素为模型药物，与卵磷脂采用反相蒸发法制备胰岛素脂质体。将胰岛素包裹在脂质体的内部，因此可抵抗胃肠蛋白酶对胰岛素的降解，2h内降解量在10%以下，并且脂质体可增加胰岛素进入细胞的途径，有助于药物的吸收。

随着研究的深入，发现用脂质体作为载体包裹胰岛素不够稳定，易聚集融合，不利于被包裹药物的吸收。吴正红等以壳聚糖及其衍生物壳聚糖-EDTA结合物双层包裹胰岛素脂质体，并对其吸收状况进行了考察。在beagle犬降血糖实验中，灌胃给药的相对生物利用度可达12.67%，包裹后的胰岛素脂质体生物利用度明显提高。张娜等分别用荆豆凝集素、西红柿凝集素、麦胚凝集素修饰胰岛素脂质体，探索其口服吸收的促进作用。研究表明，修饰后的胰岛素脂质体能显著促进胰岛素的胃肠吸收。

3.水凝胶

水凝胶具有良好的生物相容性，是一种能在水中显著溶胀但不溶解的聚合物，可广泛用于药物的控释系统。水凝胶是目前药剂界的研究热点，尤其是对环境刺激敏感的的聚合物水凝胶用于药物传递，是目前研究的重中之重。Sajeesh等将环糊精包裹的胰岛素加入到聚甲基丙烯酸水凝胶中，进行体内及体外相关实验考察。研究结果表明，该制剂具有一定的降血糖作用，并且水凝胶与环糊精具有共同促进胰岛素跨过Caco-2单细胞层的作用。Tuesca等将合成的P（MAA-g-EG）水凝胶作为胰岛素载体，通过改变水凝胶组分的比例，其生物利用度最大可以达到8%。

对于pH敏感的水凝胶，当介质的pH发生明显改变时，凝胶的溶胀率发生相应的改变，因此利用这种性质可以有效地调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率。徐晖等利用泊洛沙姆和甲基丙烯酸制备了pH敏感的共聚物水凝胶，糖尿病大鼠口服给药3h后，血糖明显降低。与皮下给药相比，降血糖作用持续时间延长，并且表现出明显的剂量依赖性。水凝胶材料可控制药物释放的性质，使其得到广泛的研究。但对于蛋白质类药物，载药量低、生物利用度不高仍限制着其发展。

二、^范文提纲

引言

胰岛素新型给药系统概述

（一）口服给药系统

（二）鼻腔给药系统

（三）肺部给药系统

（四）其他给药系统

二、胰岛素口服给药的优势及制剂现状

（一）胰岛素口服给药的优势

（二）胰岛素口服给药制剂现状

1.纳米粒

2.脂质体

3.胰岛素乳剂

4.凝胶颗粒

三、胰岛素口服制剂临床疗效提升对策

（一）提高口服生物利用度

1.维持结构完整

2.增强渗透吸收

（二）改善血糖控制

结语

三、参考文献

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