EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察_开题报告

1.肺癌的现状

近年来，肺癌已成为严重影响人民群众身体健康的常见肿瘤。据美国癌症协会公布的统计数据，美国在2014年出现224210例肺癌新发病例，在男女共患病中患病率居第二位，且159260例患者死于肺炎，占癌症致病死率的27．2％ 。肺癌根据其生物学行为临床分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small celllung cancer，SCLC)，其中NSCLC约占80％～85％。在我国，65％肺癌患者在诊断明确时已为晚期，大多在III~IV期，并且大部分诊断

为早期的患者最终也将经历复发与转移。我国肺癌五年生存率仅在8％～10％ 。外科切除是可切除的NSCLC最重要的治疗手段，但即使是完全性切除后，仍有相当部分的患者最终死于肿瘤复发转移。目前传统化疗药物缺乏组织特异性，在发挥疗效的同时也带来严重的全身性不良反应。即便现在公认第三代新药联合铂类两药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但其疗效已经达到一个平台期，其总体有效率(RR)为25％-35％，至疾病进展时间(TTP)4-6个月，中位总生存期(mOS)8~10个月 ，总生存率仅仅能提高约4．1％。而二线化疗有效率一般低于10％，患者似乎很难再从化疗中进一步获益[1]。因此，寻找新的有效靶点和高效低毒的靶向药物成为了目前肺癌治疗的当务之急。靶向治疗作为20世纪90年代以来的肿瘤研究重点，在NSCLC的治疗中也取得了重大进展，尤其是针对表皮生长因子受体(EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂将晚期NSCLC的有效率提高到70％以上，总生存时间延长至3O．5个月（4）。

2. EGFR-TKI作用机制及选择条件

EGFR是一种跨膜受体，有研究表明，EGFR在早期NSCLC中过度表达。统计显示：高加索人种肺癌EGFR突变率大约10％，而亚裔人种EGFR突变率超过50％嘲。EGFR-TKI作用机制是通过与EGFR酪氨酸激酶区ATP结合位点特异性结合，能够有针对性地将磷酸根转移到蛋白质的酪氨酸残基上使其发生磷酸化，EGFR—TKI通过与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶区ATP结合位点，阻断了EGFR酪氨酸激酶活化和磷酸化，阻滞EGFR信号转导，最终导致瘤细胞增殖受抑、新生血管产生被抑制、肿瘤细胞迁徙转移能力减弱，启动细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤的目的。IPASSI~床研究的结果显示，在EGFR基因敏感突变阳性的患者中，一线吉非替尼治疗组患者的疾病无进展生存时(progression free survival，PFS)明显长于化疗组，而在EGFR基因突变阴性的患者中，化疗组患者的PFS明显长于吉非替尼组，由此确立了基于EGFR基因突变状态选择晚期NSCLC的原则。

3.吉非替尼和厄洛替尼在非小细胞肺癌中的应用

临床常用的吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)和我国自主研发的埃克替尼(凯美钠)，目前常作为一线或二线方案治疗晚期NSCLC。对于EGFR敏感突变患者，一线使用EGFR—TKI治疗，其中位无进展生存期(progression free survival，PFS)可达9～1 0个月，中位OS超过2年。EGFR敏感突变能有效预测EGFR-TKI的疗效。对于EGFR突变患者，大量研究结果显示，EGFR-TKI与化疗相比可明显改善晚期NSCLC患者的PFS，但鉴于多数研究未对后续治疗进行干预， 目前的研究尚未显示两者之间OS的差异有统计学意义，但WJTOG3405和OPTIMAL研究的最新随访数据提示，对于EGFR敏感突变的患者，TKI联合化疗的OS优于单用TKI优于单用化疗(2-3)。

3.1 吉非替尼在非小细胞肺癌中的应用

自2003年5月美国食品药品监督管理局(FDA)批准吉非替尼作为首个口服的EGFR-TKI用于治疗常规化疗无效的晚期NSCLC患者以来，世界各国对吉非替尼对肺癌的治疗进行了广泛而深入地研究，经典的实验Mok TS等（Mok TS．Gefitinib or carboplatin—paclitaxel in pulmonaryadenocarcinoma[J]．Nengl J Med，2009，36(1o)：947—957．）。 在Ⅲ期临床随机研究中，分为吉非替尼组和紫杉醇／卡铂组，一线治疗晚期NSCLC，结果显示吉非替尼组无论是PFS(24．9％VS 6．7％)还是有效率(71．2％VS 47．3％)均明显优于紫杉醇／卡铂组，而且不良反应反而明显减少。随后的WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX．Lung 6等研究均证明了EGFR-TKI在PFS、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势，因此美国国家癌症综合网(NCCN)将EGF-TKI列为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗。

3.2 厄洛替尼在非小细胞肺癌中的应用

美国、欧洲及我国分别于2004年11月、2005年9月、2006年4月批准厄洛替尼作为一线化疗失败的NSCLC，是敏感基因突变肺癌患者的另一重要靶向治疗药物。厄洛替尼是人表皮生长因子受体1(EGFR／HER—1)的酪氨酸激酶抑制剂，属小分子喹唑啉类衍生物，作用与吉非替尼部分相似，能与ATP竞争结合表皮生长因子受体(HER 1／EGFR)酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制磷酸化，使阻断和抑制系统传送核内信息，而达到阻止肿瘤生长，控制细胞增殖、凋亡、新生血管生成和肿瘤转移。我国的一项多中心、非盲、随机Ⅲ期I临床试验OPTIMAL比较厄洛替尼与标准化疗一线治疗具有EGFR突变的晚期NSCLC，结果显示PFS(13．1个月VS 4．6个月)P<0．001和有效率(82．9％VS36．1％)P<0．001[9]。2004年美国FDA批准厄罗替尼(erlotinib)用于顽固性的晚期非小细胞肺癌的治疗 。目前它已经被包括FDA和EMEA等多国药监部门批准用于对以铂为基础的化疗不敏感的NSCLC的单药治疗[5]。

4、综上EGFR-TKI已成为晚期非小细胞肺癌EGFR基因检测突变患者的有效治疗手段，能改善患者的生活质量及生存时间。本文于临床肿瘤科病房收入口服靶向治疗及最佳支持治疗的晚期非小细胞肺癌患者，以研究患者的生活质量，副反应及PFS差异。

二、研究的内容和方法

研究资料

选取2017年9月～2018年9月建德市人民医院内科收治的（III-IV期）非小细胞肺癌患者作为研究对象，所有研究对象均接受相关病理学检查，EGFR检测突变，并被确诊为晚期非小细胞肺癌患者。研究对象均没有接受手术治疗，均拒绝放射治疗以及化疗。

2）研究方法

选择由As~aZeneca UK Limited(英国)生产的吉非替尼片(易瑞沙)作为本研究主要治疗药物，250 mg／d， 口服：或者选择由Roche SpA／上海罗氏制药有限公司分装提供的特罗凯(盐酸厄洛替尼片)，150 mg／d， 口服。采用以上药物治疗均等到患者肿瘤发展或者患者出现毒副反应难以耐受才停止用药，同时，患者开始服用EGFR-TKI后接受疗效评价，综合分析患者病情状况，对治疗没有成功的患者使用含铂双药化疗，也可以选择最佳支持治疗继续治疗[辛田，马锐．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在野生型进展期非小细胞肺癌治疗中的地位m．循证医学，2014，06：369—375．]。根据肺癌症状量表(LCSS研究量表)，针对所有患者临床相关症状改善程度进行观察，针对患者接受药物治疗后的食欲改善情况进行观察，分析用药后患者咳嗽、呼吸困难以及疼痛等临床症状评分状况，如果LCSS研究量表评分总分上升幅度≥25分，则说明患者相关临床症状得到改善。

3)统计方法

采用SPSS 22．0统计学软件对数据进行分析。计数资料采用卡方检验， 以P<O．05为差异有统计学意义。

本课题的实行方案、进度及预期效果

实行方案、进度：

9月13日-17日：^范文选题

9月17日-25日：拟定^范文题目

9月25日-10月8日：收集资料，查阅文献，完成开题报告

10月11日-30日：完成^范文初稿

11月2日-13日：修改^范文初稿，完成^范文复稿

11月16-22日：在老师的指导下，完成最后的^范文定稿

预期效果：完成^范文。

四、参考文献：

[1].姜战胜、潘战宇等，晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗的研究进展（J）中国肿瘤临床2012年第39卷第19期1449）

[2].J MITSUDOMI T，MORITA S，YATABE Y，et a1．Updatedoverall survival results of WJTOG 3405，a randomized phaseⅢ trial comparing gefitinib(G1 with eisplatin plus docetaxel(CD)as the first-line treatment for patients with non—smallcell lung cancer harboring mutations of the epiderm al growthfactor receptor(EGFR)[J]．J Clin Oncol，2012，30，(supplabstr 7521)．

[3].ZHOU C，wu Y L，LIU X，et a1．Overall survival(os)results

from OPTIMAL(CTONG0802)，a phase III trial of erlotinib

(E)versus earboplatin plus gemcitabine(GC)as first—line

treatment for Chinese patients with EGFR mutation-positive

advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)J J．J Clin

Oncol，2012，30(suppl；abstr)：7520．

[4]. 马春燕，宋 勇,EGFR—TKI治疗非小细胞肺癌的问题与对策 药学与临床研究

[5].Krfuse DS，Van Etten RA． Tyrosine kinases as targets for

cancer therapy[J]．N End J Med，2005，353(2)：172—87．

[6]. 孙文宇,马克威.EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展.中国老年学杂志,2016年第15期1180-1182页   共3页

[7]. 王洋,江涛.EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌继发性耐药的研究进展[J].临床肺科杂志,2014第10卷1885-1888页

[8].刘俊,王长利天津医科大学附属肿瘤医院《中国肿瘤临床》2013年第19卷1207-1209页

[9]. 关秋红,夏莹,赵艳伟,等.EGFR-TKI有效治疗晚期非小细胞肺癌患者后疗效判定之思考, 《中国新药杂志》2013年 第7期822-825页　共4页

[10]. 李正良.EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌后继发耐药的治疗进展[J].中国肿瘤外科杂志,2015年第1期60-62页  共3页