环磷酰胺的临床不良反应及其发生机理开题报告

一、文献综述

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）中文别名：癌得星、环磷氮芥，英文别名：Cytoxan、Neosar，基础结构中包含氮芥和磷酰胺基两种基础物质，属于烷化剂类免疫抑制剂[1]。环磷酰胺属于前体药物，体外无活性，需在动物机体肝脏内经生物转化后才能形成有活性的物质。肝细胞内的代谢活化酶系将环磷酰胺代谢为具有细胞毒性的产物，其中，肝微粒体混合功能氧化酶系（P450）是环磷酰胺分解转化的重要酶谱[2, 3]。从十九世纪五十年代开始，环磷酰胺就被用作肿瘤及自身免疫性疾病的治疗药物。在肿瘤治疗方面，环磷酰胺在临床运用中主要用于治疗乳腺癌、肺癌、白血病、神经母细胞瘤，骨髓瘤、睾丸肿瘤、骨肉瘤以及恶性淋巴瘤等肿瘤疾病的治疗，常用剂型有片剂和注射用的粉针剂[4]。但是，环磷酰胺在临床运用中出现多种毒副作用，其中最常见的是出现骨髓抑制，表现为白细胞减少；肝功能障碍，主要表现为黄疸及凝血酶原减少；肾毒性和膀胱炎，由环磷酰胺代谢产物所致；心脏疾病，主要表现为心肌病、局灶性穿壁性心肌出血及冠状动脉炎等[5]。为此，其严重的毒副作用成为限制其临床使用的主要因素。

环磷酰胺的抑瘤机制主要包括以下几个方面：干扰瘤细胞分裂增殖、促进瘤细胞的凋亡、抑制血管内皮生长因子以及抑制癌基因的表达等。①环磷酰胺经机体吸收后，流经肝脏，通过肝细胞内的氧化酶氧化活化后，生成醛基磷酰胺以及4-羟基环磷酰胺，这两种物质对细胞分裂中的S期和G2末期非常敏感，从而干扰瘤细胞的进一步增殖分化。②环磷酰胺可加快各类肿瘤细胞的死亡速度。环磷酰胺经肝细胞作用后，转化生成醛基磷酰胺和4-羟基环磷酰胺，由于这两种物质在正常动物机体细胞中最终转化为无毒代谢产物，而肿瘤细胞因其缺乏正常组织中分解代谢此两种物质所需的一系列酶，不能够代谢分解，其中醛基磷酰胺的化学性质较不稳定，在瘤细胞中能够分解出对瘤细胞产生强烈毒性作用的丙烯醛和磷酰氮芥，从而对肿瘤细胞起到抑制作用[6]。③抑制血管内皮细胞的生长。在众多内皮生长因子中，血管内皮生长因子是目前活跃性最强、专属性最高的血管生长因子，在肿瘤血管生成中处于核心地位[7]，而其关键因子VEGF及其受体与肿瘤生长，侵袭及转移有着不可分割的内在联系，研究表明在肿瘤的检测中都能发现 异常增高的VEGF，经研究证实环磷酰胺能抑制VEGF的活性，达到抑瘤效果[6]；④抑制癌基因的表达。有研究证实在人类50%的肿瘤中都发现P53基因有缺失或突变，而当环磷酰胺作用于肿瘤细胞后，能促使P53蛋白表达上调，表明环磷酰胺有可能通过激活P53发挥抑瘤作用[8-10]。

临床上使用环磷酰胺治疗肿瘤相关疾病时，也会影响动物机体正常细胞的生长发育。环磷酰胺的毒副作用主要表现在如下几个方面：①环磷酰胺可以改变正常细胞的生理代谢过程，扰乱其正常的里功能，一定剂量的环磷酰胺会引起细胞的染色质发生改变。②诱导致癌相关基因的表达：有学者在使用联合用药治疗皮肤癌的过程中，用相关技术检测ER（Estrpgen Receptor）、PgR (Progesteronereceptor) 等致癌基因表达时，发现此类基因的表达都与环磷酰胺的参与有关。③诱导细胞凋亡：对环磷酰胺进一步的研究发现，环磷酰胺在引起细胞发生凋亡的过程中，Caspases基因家族在此过程中扮演了重要的角色。环磷酰胺的活性代谢产物4-氢环磷酰胺（4-HCy）能增加caspase-9的活化，同时使细胞内的Bax的表达也大为增加，也加快了TNF-α诱导的细胞凋亡速率[11]。④引起细胞周期的改变：Little等[12, 13]在对神经细胞和心肌细胞的研究中发现，正常情况下，神经细胞多部分处在S期，心肌细胞大部分处在G1和G0期，但经环磷酰胺处理后，神经细胞和心肌细胞的S期细胞比例均增加而G1期细胞比例减少。说明大部分细胞阻滞在S期，环磷酰胺抑制了细胞的成熟分化。

二 ^范文提纲

环磷酰胺概述

环磷酰胺的理化性质

环磷酰胺代谢动力学过程

环磷酰胺的临床应用

环磷酰胺在肿瘤临床中的运用

环磷酰胺在自身免疫疾病中的临床运用

环磷酰胺临床不良反应

环磷酰胺对肝脏的影响

环磷酰胺对肾脏影响

环磷酰胺对膀胱的影响

环磷酰胺对免疫系统的影响

3 环磷酰胺临床不良反应发生的可能机理

三 参考文献

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