克唑替尼治疗ALK阳性局部晚期和转移的非小细胞肺癌药物经济学研究_开题报告

指导教师                 缪静(教师)                                

                         年         月          日

一、文献综述

1.克唑替尼治疗ALK 阳性NSCLC 的效果综述

克唑替尼是经FDA 批准的第一个用于治疗ALK 阳性非小细胞肺癌的靶向药物，2009年I 期临床试验患者入选标准为EML4-ALK 阳性晚期NSCLC 患者，研究显示给予克唑替尼治疗的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）为57%，治疗8个周期时临床获益率为87%，6个月的无进展生存期（progression-free survival, PFS）为72%。

2013年Shaw 等人的PROFILE 1007研究结果提示，对于既往治疗过的ALK 阳性晚期NSCLC 患者，克唑替尼较标准二线化疗（培美曲塞或多西他赛）相比，可显著改善中位PFS（7.7个月vs. 3.0个月，P＜0.0001）和客观缓解率（ORR，65%对20%，P＜0.0001），且两组的不良反应发生率相似。该研究奠定克唑替尼在ALK 阳性NSCLC 二线治疗中的地位，在当时也是针对一种新的肺癌亚型的全新治疗理念。

在一项国际多中心、随机、开放的III 期临床研究中，2014年Benjamin 等人研究发现对于无既往治疗史的ALK 阳性晚期NSCLC 患者，克唑替尼治疗组和铂类药物标准化疗组相比，克唑替尼能够显著延长无既往治疗史的ALK 阳性晚期NSCLC 患者的PFS（10.9个月vs.7.0个月，P＜0.001），并且ORR 值也明显增高（74%vs. 45%，P0.001）。克唑替尼组和化疗组患者的1生存率的可能性分别为84%和79%。采用恶性肿瘤患者生命质量测定量表EORTCQLQ-C30和Lc-13量表分析，克唑替尼组患者的社会功能、情感功能、角色功能和认知功能均较化疗组显著提高。此项研究也为巩固克唑替尼在ALK 阳性NSCLC中的治疗地位提供了循证医学依据，即克唑替尼可作为一线和二线治疗药物。

在2015~2016 年间，中国的研究者进行了多项关于克唑替尼治疗ALK 阳性NSCLC的单中心临床试验，包括单臂和双臂随机研究。其中一项双臂随机试验中，对经一线或二线常规化疗进展后的ALK 阳性NSCLC 患者随机随机给予为克唑替尼或常规化疗（多西他赛单药），结果显示克唑替尼组患者有效率明显高于化疗组（64.29% vs. 21.43%,P=0.026）；稳定率同样明显高于化疗组（85.71% vs. 40.86%， P=0.018）；克唑替尼组患者的中位无进展生存期为7.0个月，较化疗组患者中位PFS为4.0个月长（P=0.002）。克唑替尼在ALK 阳性中晚期NSCLC 患者的临床疗效优于常规化疗，可延长中位PFS，提高患者生存质量。

2.克唑替尼治疗ALK 阳性NSCLC 的药物经济学研究现状

2.1国内研究现状

与国外的ALK 阳性非小细胞肺癌经济学评价研究相比，我国尚缺乏足够的ALK 阳性非小细胞临床试验以及据此进行的药物经济学评价。国内数据库未检索到国内关于克唑替尼靶向治疗局部晚期和转移的ALK 阳性NSCLC 的药物经济学评价研究。目前的研究处于疗效和安全性评价的层面，王焱等分析了应用克唑替尼或化疗（多西他赛单药）二线治疗30 例ALK 阳性晚期NSCLC 患者的疗效和安全性，结果显示克唑替尼治疗ALK 阳性的晚期NSCLC 具有更好的疗效与安全性，未研究克唑替尼靶向治疗ALK 阳性NSCLC 的经济性。除靶向治疗和化疗头对头的临床试验之外，也有不少学者对克唑替尼治疗ALK 阳性非小细胞肺癌进行了疗效和安全性的综述，如吴国明等评价克唑替尼对ALK 重排的NSCLC 有良好的效果，且一般耐受良好，多数不良事件是1 或2 级。

2.2国外研究现状

目前，国内外不少学者对NSCLC 治疗开展了药物经济学评价。对于克唑替尼的经济性评价，国外已有部分学者开展，包括Djalalov、Gay-Molina、Rosado等学者，成本数据均计算了药物成本、化疗成本、日常护理成本、处理不良反应成本等直接医疗成本，效果数据多为质量调整生命年（QALYs）和挽救生命年（LYs）。其中属加拿大学者Djalalov S 的研究最为全面。

Djalalov 等研究者分别就FISH 或IHC 基因检测法配合克唑替尼一线、二线治疗ALK阳性NSCLC 进行药物经济学分析。两项研究均选取安大略省的数据，运用Markov 模型对晚期ALK 阳性NSCLC 患者接受克唑替尼治疗和对照组（常规化疗）进行了成本-效果分析。在一线治疗研究中，基于晚期NSCLC 自然病程转归模拟了患者接受治疗、疾病稳定停止治疗、疾病进展开始后续治疗、疾病进展仅接受最佳支持治疗、死亡5 种健康状态间转移的过程（循环周期3周，时间范围24 周），分析患者接受不同治疗方案整个生命过程的药物经济学结果。研究角度为安大略省健康与长期护理部单一支付方，敏感性分析采用单因素敏感性分析和双因素敏感性分析，成本和效果贴现率均采用5%。结果显示克唑替尼加基因检测治疗晚期NSCLC 效用值为0.011QALY，增量成本为2725加元/人，ICER255970加元/QALY；ALK 阳性的患者直接进行克唑替尼治疗额外获得0.379QALY，ICER 为250632 加元/QALY，影响成本效果的主要因素为药品价格。在高药价和基因检测未普及的背景下，一线治疗不具备成本效果性。

Djalalov 等研究者进行的二线治疗研究中，也是从卫生部门角度运用Markov 模型进行成本效果分析，临床实验计算转移概率，数据库和医院获取成本信息。研究结果显示，对ALK 阳性的NSCLC 患者对照使用培美曲塞含铂或多西他赛含铂化疗不交叉使用克唑替尼，分别可获得0.539QALY 和0.429QALY。患者平均成本为培美曲塞组19388 加元/人，多西他赛组33226 加元/人；以培美曲塞组为基准ICER 值为333595 加元/QALY，以多西他赛组为基准的ICER 值为125812 加元/QALY。单因素敏感性分析显示成本效果的主要因素在于克唑替尼治疗的成本和效用。基因检测联合克唑替尼治疗NSCLC 在当前不具有经济优势，须考虑药品降价。

Gay-Molina 等学者从墨西哥公共支付方角度运用Markov 模型模拟稳定无进展、治疗应答、疾病进展以及死亡4个状态（循环周期1个月，时间范围6 年），评估克唑替尼对比化疗方案（吉西他滨含铂(GC)、培美曲塞含铂(PC)以及多西他赛含铂(DC)）的成本-效果。效果数据为LYS，不考虑间接成本，以吉西他滨为基准计算ICER 值，效果数据来自公开发表文献，成本数据来自墨西哥社保研究所数据库，并就月度治疗成本和克唑替尼有效性进行单因素敏感性分析。结果显示，克唑替尼组获得3.02LYS疗效最佳，GC、PC、DC分别获得1.55LYS、1.74LYS 以及1.34LYS。以DC 为基准，PC 组合克唑替尼组ICER 分别为$56755.9/LYS 和$42105.6/LYS，克唑替尼具有成本效果优势，结果对克唑替尼价格敏感。

与前两位学者研究方法和落脚点不同的是，Rosado-Buzzo 等利用预算影响模型从支付方角度评估了哥伦比亚地区使用克唑替尼治疗ALK 阳性NSCLC 的预算影响。比较组包括：克唑替尼单药、厄洛替尼单药，以及贝伐单抗、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞和吉西他滨各自联合铂类化疗。结果显示，在哥伦比亚地区约有4768 名晚期NSCLC 成年患者，使用克唑替尼的年费用为197,929,584 美元，非克唑替尼组的年费用为190,725,844 美元，多出的成本可通过降低不良事件成本来抵消，疾病管理成本占总成本的37.77%-38.16%，而不良事件成本占1.19%-1.27%。因此，利用克唑替尼治疗ALK 阳性患者可降低不良反应事件的管理费用和进展费用。

目前国外开展的关于克唑替尼的药物经济学评价中，考虑到了抗肿瘤药物造成较大的不良反应，对于成本的评估有较为全面的测算。但也不难发现，从不同角度，对治疗方案经济性的评价结果是不同的，因此在研究时要结合克唑替尼在我国国内的临床应用情况，选取特定的研究角度，考虑较为全面的成本，提升经济性评估的准确性。

二、^范文提纲

摘要

前言

1.1研究背景

1.1.1非小细胞肺癌的病因研究

1.1.2基因检测在非小细胞肺癌靶向治疗中的应用

1.1.3非小细胞肺癌药物治疗 

1.2研究意义

1.3 研究内容

1.4 研究方法

    2.理论基础

2.1药物经济学理论基础

      2.1.1药物经济学的发展与应用

      2.1.2药物经济学研究设计类型

      2.1.3药物经济学的评价方法

     3.文献综述

       3.1克唑替尼治疗ALK 阳性NSCLC 的效果综述

       3.2克唑替尼治疗ALK 阳性NSCLC 的药物经济学研究现状

          3.2.1国内研究现状

          3.2.2国外研究现状

          3.2.3小结

4.研究设计

  4.1研究角度

  4.2干预措施

  4.3产出指标

  4.4 Markov 模型构建 

      4.4.1模型结构

      4.4.2模型假设

      4.4.3进入模型患者描述

      4.4.4模型参数来源

5.研究结果

  5.1 Markov 模型验证

  5.2基础分析结果

  5.3半循环周期矫正

  5.4敏感性分析结果

      5.4.1单因素敏感性分析

      5.4.2概率敏感性分析

6.讨论

  6.1模型运行结果的讨论

  6.2关于成本、转移概率和效用值等数据来源的讨论

  6.3克唑替尼赠药与非赠药对研究结果的影响

  6.4进口与国产培美曲塞得选择

  6.5研究的局限性

三、参考文献

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