药物缓释剂型的研究进展及临床应用_开题报告 (2)

关键字：片剂  缓释片 缓释技术 临床应用  

提纲：

摘要

引言

目录

缓释剂型药物的概述

1.1 缓释剂型药物的概念

1.2 缓释剂型药物的特点

1.3 缓释剂型药物的释药原理

1.3.1 溶出原理

1.3.2 扩散原理

1.3.3 渗透泵原理

口服缓释剂型药物技术的种类

2.1 薄膜包衣技术 2.2 骨架技术 2.3 渗透泵技术 2.4 胃内滞留技术 2.5 生物粘附技术

中药缓释制剂研究现状

辅料在缓释制剂中的研究进展

口服缓释剂型药物的临床应用

口服缓释剂型药物存在的问题与展望

参考文献

致谢

第一章  缓释剂型药物的概述

1.1 缓释剂型药物的概念

缓释制剂(sustained-release preparations) 用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂

我国药物的剂型，从夏禹时代的酒曲、商代的汤剂到后来的丸散膏丹，已有四千余年的历史，近代又出现了片剂、冲剂、针剂、气雾剂等。

然而，这些常规剂型，不论口服或注射，每天大多需给药多次，不仅使用不便，而且血液中的药物浓度（简称血药浓度）起伏很大，导致“峰谷”现象。当药物浓度处于高峰时，超过了最适宜的治疗浓度，便引起较多副反应，甚至中毒；反之，药物浓度降到低谷时，又远在所需浓度之下，难以发挥作用。

于是，新的药物剂型——缓释制剂与控释制剂也就相继应运而生了。它们均能控制药物释放速度，减少或避免血药浓度的“峰谷”波动，使药物较平稳地持续发挥疗效。但它们在释药规律与血药浓度上仍有些区别。

缓释制剂是先将药物制成小的颗粒，分作数份，少数不包衣为速释部分，其它分别包上厚薄不同的衣为缓释部分。取上述颗粒以一定比例混合，这样各种药物颗粒便像接力跑一样持续发挥作用，达到预期的效果。服用缓释片剂或胶囊剂时需用水吞服，严禁嚼碎或击碎分次使用。

1.2 缓释剂型药物的特点

缓释材料的发展特点

    在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类广泛利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物的制剂黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。而传统降压药物半衰期短，有效血药浓度时间短，患者的依从性差等缺点影响力治疗效果。因此，发展高效、长效降压药物制剂成为生物制药行业的关注热点。

    20世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的合成和生产中应用日益广泛。可以说任何一种制剂都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。20世纪60年代开始，大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓释剂型的发展。这些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作用。

缓释剂型分类特点

     缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物已达到长效作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度过程。控释制剂是指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定在有效范围内，其中药物主要以零级或者接近零级速度释放。缓释剂型主要分为两种：固体缓释粉剂和液体缓释凝胶。固体缓释粉剂即为临床常用的控缓释系统，是指将不同药物包埋于某种聚合物，有不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度，通过聚合物的溶释和水解，将药物缓慢、稳定、持续的释放并发挥作用。

缓释剂型的优点 

与以往的常规制剂如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是：(能够减少给药次数，改善患者的顺应性。(减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效。(增加药物治疗的稳定性。另外克服缓释控释制剂还可以避免某药物对肠胃道的刺激性，避免夜间给药。

1.3 缓释剂型药物的释药原理

1.3.1 溶出原理

药物的释放速度受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。因此采取措施降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。根据noyes—whitney方程式，药物的溶出速度受药物的溶解度，药物粒子的表面积等因素影响。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，包括制成溶解度小的盐或酯、控制粒子大小、以及将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中等。

制成溶解度小的盐或酯

与高分子化合物生成难溶性盐

控制粒子大小

将药物包藏于溶蚀性骨架中

将药物包藏于亲水性高分子材料中

1.3.2 扩散原理

水不溶性材料包衣的制剂

包衣膜中含有部分水溶性聚合物

水不溶性骨架片

1.3.3 渗透泵原理

用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、ph、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。现以口服单室渗透泵片为例说明其原理和构造：片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯一醋酸乙烯共聚物等包衣，形成半渗透膜，即水可渗透进入膜内，而药物不能透过此膜。然后用激光或其他适宜方法在包衣膜一端壳顶开一个或一个以上细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压的辅料的溶解，渗透压可达4053～5066kpa(体液渗透压为760kpa)。由于膜内外渗透压的差别，药物由细孔持续流出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物全部溶解为止。

第二章口服缓释剂型药物技术的种类

2.1 薄膜包衣技术 

    药用薄膜包衣的起源与英国，最初的目的是对药品上色，也就是最初的薄膜包衣材料只是一种染料。发展到现在，薄膜包衣已经是集多种功能于一身，技术含量相当高的一种药品包装技术。

    以专业角度讲，药用薄膜包衣是一种包覆在药品表面的一层高分子薄膜，对药品起到上色、保护、美化以及控制药效等多种作用。也因为这些不同的作用，薄膜包衣也发展成为以口含、胃溶、肠溶、控释、缓释为主的多品种、多功能材料的总称。

    以操作技术讲，薄膜包衣还包括将包衣材料采用一定的工艺，包覆于药品上，起到预想的作用，也达到薄膜包衣的功效。

所以药用薄膜包衣不仅是一种性能优越的材料，而且是一种先进的技术，更是一个尖端的产业。2.2 骨架技术 

    骨架片(MatrixTablets)是缓控释制剂的重要组成,近年来,在新型骨架片的制备,最佳释放外形设计及体外释放行为的描述和评价等方面的研究都有很大进步。传统的骨架片按制剂骨架材料的不同可分为不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片以及混合材料骨架缓控释片4 种。其中，亲水凝胶骨架缓控释片可作为可溶性药物和难溶性药物的载体，是目前口服缓、控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60％～70％。与一般骨架片相比，新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药物实现定速、定位、定时释放的目的。现就下列几个方面概述国内外的研究现状和发展趋势。

    骨架型制剂是根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理，对药物原料加工处理和对骨架材料的选用、组合，经过剂型的工艺过程而成型。不同的骨架型制剂的工艺过程是不同的，多数的骨架型制剂可用常规的生产设备、工艺制备，也有用特殊的设备和工艺，例如微囊法、熔融法等。骨架型制剂常为口服剂型，也有植入剂、眼用膜剂等。　　缓释制剂释药主要是溶出原理，扩散原理及溶蚀与扩散，溶出结合作用。骨架片主要有三种类型:溶蚀性骨架片，不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片,释药机制各不相同。由不可溶解但可溶蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制药物来释放。不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽中扩散出来,故孔道扩散为限速步骤,释放符合Higuchi方程。亲水性凝胶骨架片中药物的释放与药物性质有关"亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放。

新型骨架片

1.多层骨架片（Multi- layered matrix tablet）多层骨架片通常分为主药层和屏障层两部分。主药层和屏障层两部分，主药层和屏障层相对位置可灵活搭配。如主药层可在中间，上下层为屏障层，或上下层是含药层，中间为屏障层等。屏障层可为亲水性材料或疏水性材料或不同规格的一类辅料，具体可根据药物性质及释药要求来选择。多层骨架系统控制释药方式的手段有以下两种：一是骨架材料的性质，控制基质的水合速度及膨胀或扩散速度。二是调整药物与溶出介质的接触面积。屏障层能降低活性药物与溶出介质的接触面积，通过调节屏障层的面积和用量来调节释药速度，另外，有研究发现，不同性质的基质与主药混合，能表现出溶蚀、膨胀等不同释药机制，溶蚀层、膨胀层、裂解层在多层骨架体系中的相对位置不同，对整体释药速度的影响也不同。2.多层骨架片的释药方式　　Krishnaiah等学者研制了以瓜尔胶为屏障层基质的美托洛尔三层片，研究表明瓜尔胶是水易溶性药物的良好载体，瓜尔胶与主药之间无相互作用。相比美托洛尔普通骨架片，以瓜尔胶为屏障层的三层片能调节控制药物在不同的时间段释放药物。体内研究表明瓜尔胶三层片能使美托洛尔药物延迟释放，减缓普通骨架片初期的快速释药。国外学者对比了萘普生速释/缓释片与伊兰公司美国上市产品萘普生缓释片（Naprosyn SR）的体内释放度，发现两者具有生物等效性。速释/缓释多层片可以通过压制双载药骨架（即速释层和缓释层基质中均含有药物）来实现。药物服用后，初期能迅速释放出有效血药浓度的药物达到治疗效果，随后以恒速释放维持血药浓度。由于单一的零级药物释放不能满足治疗目的，国外学者又根据治疗目的设计了多种药物释放模式如脉冲，结肠靶向，双相释药(Biphasic linearRelease)等等，为疾病的治疗提供了多样化的给药方案。　　多层骨架片，这类制剂通常分为主药层和屏障层两部分，比较多见的为三层骨架片,此制剂上下两层均为屏障层,中间为主药层,边缘裸露在外。屏障层可为亲水性材料或疏水性材料,具体可根据药物性质及释药要求来选择。LiBoYang等用PEO!HPMC乳糖作为三层片的辅料,通过调整三者比例及加入NaHCO3制成上层片,加入药物茶碱制成主药层,不加NaHCO3制成下层片。此骨架片放入介质5小时内自动维持含NaHCO3层向上,并始终悬浮于距杯底1/3处,随后片剂开始溶蚀,但仍保持悬浮至完全溶解,整个过程呈零级释放。除此种多层压片骨架片外,为了解决速释部分和控释部分的释放问题,Lee-B.T.等人研制的一种双载药骨架片,此类骨架片的片心和厚包衣层均载有药物,片心载药骨架为HPMC,衣层为药物的EudrugitRS30D树脂分散体,此衣层在电子扫描镜下光滑平整,药物释放曲线呈双相直线释放(BiphasiclinearRelease),因衣层迅速,片心缓慢,表现为前4小时零级释放和后零级释放,共同控制药物的释放速度。

3.异形骨架片（obform matrix tablet）立体几何外形骨架片（geometric matrix tablet）　　片剂传统上为双凸扁圆形，近年来这一传统已被打破,涌现出了许多异形片，如长椭圆形、三角形、菱形、带孔半球形、圆柱形、双凹面形等多种形状的片子。Karasulu等人以亲水性基质HPMC E50制备了茶碱的三角形、圆柱形和半球形骨架片。考察了相同条件下，不同几何外形水凝胶片对药物释放速率的影响；建立了不同几何外形水凝胶片的释放计算公式，以便将释放速率与片子几何外形联系起来，使药物的释放行为在溶出前被估测。此项研究有利于研究人员根据所需的释药模式，套用相关计算公式设计出最佳的片子外形。

4.环形/具孔骨架片（donut- shaped tablet）在释药过程中，片中孔洞的存在，能增加释药表面积。此种制剂的制备工艺是将亲水性聚合物(如PEO，HPMC)或疏水性聚合物（如EC、POE）与主药（易溶或难溶），其他辅料混合，选用特殊的环形冲模直接压片即可[21,22]。Cheng 等以茶碱及盐酸地尔硫卓为模型药物，比较了单孔、两孔及三孔的骨架片的释放度，结果表明随着孔径、孔数的增加，维持零级释放的时间得以延长。药物的溶解度对释药机制有一定影响：对水溶性药物而言, 主要是通过扩散机制释药, 对水不溶性药物而言, 主要是通过溶蚀机制释药, 故具孔骨架片维持难溶性药物零级释药的时间较长。5.具孔多层骨架片

Kim[24]将多层骨架和几何骨架技术结合压制成具孔的三层骨架片（triple layer,donut- shaped tablets，TLDSTs），此种制剂的制备工艺是先压制三层骨架片，如图3，顶层和底层是50mg 水不溶性材料乙基纤维素，中间层是肠溶性材料（HPMCAS LF）, 模型药物与1%硬脂酸镁混合物，然后用特殊的环形冲模在三层骨架片中央压出9mm 直径的孔。利用屏障层中肠溶性材料HPMCAS在酸性pH 值时不溶于水，而在高pH 值时是水溶性的特点来控制药物与溶出介质的接触面积。这种设计能使不同溶解性的药物（中性药物，药物的强碱弱酸盐或药物的弱碱强酸盐）呈零级或接近零级释放。2.3 渗透泵技术 

2.4 胃内滞留技术 2.5 生物粘附技术

参考文献

1.陈磊;周亚球;;乙基纤维素在缓控释药物制剂中的应用[J];安徽医药;2008年01期

2.贺帆;吴婵娟;高崇凯;;丹酚酸提取工艺研究[J];广东药学院学报;2008年06期

3.周新腾;姜斯博;石晓东;;格列吡嗪控释片体外药物释放特征和体内外相关性研究[J];国际药学研究杂志;2009年06期

4.李海燕;顾景凯;张继稳;;中药制剂“物质组”释放动力学研究[J];安徽中医学院学报;2010年02期

5.赵琳;王宝光;刘力双;梁洪峰;;控释制剂用高速激光打孔机[J];计量技术;2007年10期

6.韩翠艳;;乌拉地尔渗透泵片稳定性研究[J];齐齐哈尔医学院学报;2008年15期

7.成雄凯;翟光喜;;盐酸氨溴索渗透泵控释片的制备及体外释放度考察[J];食品与药品;2007年1期

8.刘海洲;刘爱云;高峰;周磊;;渗透泵型控释片制备工艺研究进展[J];齐鲁药事;2008年08期

9.林丽峰;王东凯;张文涛;寇俊玲;;左乙拉西坦渗透泵控释片的制备及处方优化[J];中国药剂学杂志(网络版);2010年02期

10.张丽;欧阳净;;口服渗透泵制剂研究进展[J];中国药业;2006年15期