厄贝沙坦片生产过程质量控制研究开题报告

一、文献综述

研究背景与意义

近年来，由于经济的快速发展和人们生活方式的改变，脑卒中，心脏意外等心血管疾病导致的死亡已占全球人口死亡原因的30%，其中62%的卒中病例和49%的心肌梗死病例都是由高血压引起。高血压的主要症状是心脏、血管、大脑和肾脏等器官出现生理或者病理变化，严重影响人们的日常生活。全世界高血压患者约有9亿72200万，相当于成人的26.4%。其中，发达国家高血压患者有3亿3300万，发展中国家6亿3900万，因此，无论是发达国家还是发展中国家，高血压患者的疾病管理都是重大问题【1】。我国的高血压现状同样不容乐观，据2002年卫生部全国居民营养与健康状况调查资料显示，我国大城市和中小城市高血压患病率为20.4%和18.8%，一至四类农村分别达到21.0%、19.0%、20.2%和12.6%，全国有高血压患者约1.6亿【2】。我国高血压的特点是“三高三低”，患病率高、增长趋势高，危害性高，同时知晓率低（30.2%患者知道自己患有高血压）、治疗率低（24.7%高血压患者接受治疗）、控制率低（6.1%的高血压患者血压控制达标）。

目前世界卫生组织推荐的抗高血压药物分6 大类【3】，α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。此外还有复方制剂和中成药。α-受体阻滞剂通过对血管平滑肌后膜的受体有高度的选择性阻断作用，可舒张小动脉及静脉血管，有中等偏强的降压作用，能改善血脂，对糖代谢无不良影响，但初次使用会引起体位性低血压。β-受体阻滞剂通过阻滞心肌β1 受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥降压作用。广泛用于轻中度高血压且伴有冠心病的患者。利尿剂在临床的应用已有20 多年了，通过舒张血管，降低外周阻力而发挥降压作用，但在使用中发现大剂量使用噻嗪类利尿剂可引起糖、血脂、尿酸等代谢上的疾病。钙拮抗剂是通过选择性的与钙通道结合，使钙通道开放数目减少，阻止钙离子进入细胞内，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减少，血压下降，减少心肌能量和氧的消耗，减少细胞遭受钙离子超负荷所致的影响，达到降压的目的。血管紧张素转换酶使血管紧张素转换血管紧张素Ⅱ，ACEI就是抑制这种酶对血管紧张素的催化作用，使血管紧张素Ⅱ的水平下降，而血管紧张素Ⅱ可直接收缩血管，间接造成水钠潴留，导致血压升高。降低血管紧张素Ⅱ的含量，就是使周围的小动脉扩张，血压下降。血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），通过对血管紧张素II受体的阻滞，可较ACE抑制剂更充分有效地阻断血管紧张素对血管收缩、水钠潴留及细胞增生等不利作用。适应证与ACE抑制剂（ACEI）相同，但不引起咳嗽反应为其特点，当病人禁忌使用ACEI类药物时，可使用ABR类药物代替。血管紧张素II受体阻滞剂降压作用平稳，可与大多数降压药物合用（包括ACE抑制剂）。　血管紧张素II受体分两型，即AT1受体和AT2受体。目前发现AngII受体阻断药主要为AT1受体阻断药。AT1受体阻断药具有良好的降压作用，而没有转换酶抑制剂的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应【4】。 

厄贝沙坦片做为血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)受体拮抗剂，能抑制AngⅠ转化为AngⅡ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。首个血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦问世于1986年，1994年作为降压药进入临床，但是厄贝沙坦片作为长效及强效AT1受体抑制剂，口服后能迅速吸收，并且毒副作用相对较小，相对于氯沙坦钾和缬沙坦对降压作用更好【5】，其在心血管类药物中占有很大的份额。因此厄贝沙坦片的质量关系到人们的用药安全，厄贝沙坦生产过程质量控制研究具有重要的意义。

研究内容简介

目前厄贝沙坦片的生产工艺主要为湿法制粒工艺，也有一些新工艺如流化床一步制粒等工艺。相对而言，厄贝沙坦湿法制粒是已经比较成熟的生产工艺，但是在厄贝沙坦湿法制粒过程中也存在很多影响产品质量的因素。本文以称量过筛、制粒、压片、包衣阶段为研究对象，重点研究一些关键的工艺参数对产品质量的影响。其中制粒阶段以湿法制粒为研究对象。

厄贝沙坦片在生产过程中的主要检查项目为性状、片重差异、鉴别、有关物质、溶出度、微生物限度、含量等【6】。其中又以鉴别、溶出度、微生物限度和含量尤为重要。现对厄贝沙坦片鉴别的主要方法有化学计量学方法【7】和近红外光谱分析技术【8】，在此不做特别研究。溶出度是指药物片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，是片剂质量控制的一个重要指标【9】。溶出度的主要影响因素有崩解剂的用量、颗粒硬度、压片压力、粘合剂温度、润滑剂用量、片剂直径等【10】。而影响微生物限度的主要是环境（微生物引入、养分、水分、空气等）不达标造成超限的。厄贝沙坦片的含量测定主要是使用HPLC法【11】，操作简单，结果准确可靠。本文主要是研究探讨生产过程中的一些关键因素对产品质量造成的影响，并且如何去控制，而不具体说明如何检查各质量因素。

二、^范文提纲

摘要

关键词

引言

1厄贝沙坦片的质量影响因素

1.1性状

1.2片重差异

1.3微生物

1.4含量

2厄贝沙坦片的生产工艺及质量控制

2.1称量过筛

2.2制粒

2.3压片

2.4包衣

3结论

4参考文献

三、参考文献

武玉欣. 国际高血压学会发表“福岡宣言”[J]. 日本医学介绍.2001年第28卷第1期

【2】李英华. 高血压的现状与流行[J]. 中华心血管病杂志，2004.7：456

【3】王欣雪，陈元成. 抗高血压药物联合应用的临床研究[J]. 现代中西医结合杂志，2006，34（2）：3405～3406

【4】张爱珺. 抗高血压药物的分类、不良反应及合理使用[J]. 北方药学2011年第8卷第8期

【5】高迎香，庄红林，李香梅. 沙坦类药物的发展及市场状况[J]. 河北化工.2011年3月第34卷第3期

【6】国家药典委员会. 中华人民共和国药典2010年版第三增补本[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010年第106页

【7】黄振，李楠，崔月. 化学方法快速鉴别厄贝沙坦片[J]. 实用药物与临床.2011年第14卷第4期

【8】闫研，殷果，刘凯双，王珏，王铁杰. 利用近红外光谱技术快速鉴别厄贝沙坦分散片[J]. 药学研究·Journal of Pharmaceutical Ｒesearch 2015 Vol． 34，No． 7

【9】王越. 制药企业的片剂质量控制分析[Z]. 中国知网.2011年11月1日

【10】闫丽，商萍. 片剂溶出度影响因素分析[J]. 黑龙江医药，2006年第6卷

【11】李家明，吴强，王玲玲. HPLC法测定厄贝沙坦片剂的含量[J]. 药物分析杂志.2001年04期