无菌原料药亚胺培南的质量控制要点_开题报告

培南类抗菌药物是目前抗菌谱最广、抗菌活性很强的一类新型 β-内酰胺类抗菌药物，对大多数致病革兰氏阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具良好的抗菌作用，主要用于临床重症感染治疗。目前全球已上市培南类产品主要有 6 种：美罗培南、亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、比阿培南、厄他培南和多尼培南等。亚胺培南是由默沙东公司于1979年研制开发；1985年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市；1987年亚胺培南获得美国FDA批准；1994年亚胺培南在中国上市。随后，各种碳青霉烯类药物(帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相继上市（1994年帕尼培南在日本上市；1996年美罗培南获得美国FDA批准；2001年厄他培南获得美国FDA批准；2002年厄他培南在美国上市，同年比阿培南在日本上市；2006年厄他培南在中国上市；2007年多利培南在日本上市）。

其中，亚胺培南为一种广谱的β-内酰胺类抗生素，对绝大多数革兰氏阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、不动杆菌部分菌株、流杆嗜血杆菌变形杆菌、沙雷杆菌、绿脓杆菌等。临床主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道、感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。也可用于手术前预防感染及防止手术后感染。

亚胺培南是第一个碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类药物，对β-内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用。各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异。目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面各有何异同。相比之下，亚胺培南的抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶，毒性低且稳定。亚胺培南为时间依赖性抗菌药，抗菌作用与给药时间密切相关。所以，临床常用的是与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量配比的混合制剂亚胺培南西司他丁（Imipenem and Cilastatin）。针对于 G+（革兰氏阳性杆菌）和G （革兰氏阴性杆菌） 需氧和厌氧菌，以及严重感染和败血症效果较好。但对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌、嗜麦芽窄食假单 胞菌、分支杆菌、衣原体、支原体等常耐药。

最近几年，作为全球培南类药物市场的第二大品种，亚胺培南全球市场销售额稳定在6亿美元左右的规模。其规模还有不断扩大的趋势，但亚胺培南的质量问题时有发生。2018年5月14日，国家药品监督管理局发布公告称，在中国境内暂停销售使用印度太阳药业有限公司生产的注射用亚胺培南西司他丁钠。公告指出，原国家食品药品监督管理总局对印度太阳药业有限公司组织开展进口药品境外生产现场检查时发现，该公司未对注射用亚胺培南西司他丁钠〔英文名：ImipenemandCilastatinSodiumforInjection;规格：0.5g，1.0g;进口药品注册证号：H20100699(0.5g);H20100698(1.0g)〕的细菌内毒素进行有效控制，未能证明生产过程中无菌保障的有效性，原料药反应罐的清洁方法未能得到有效验证等。该产品在生产、质量管理方面存在问题，不符合我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求。为保证公众用药安全，国家药监局决定在中国境内暂停销售使用该产品，各口岸食品药品监管局暂停发放该产品的进口通关凭证，并组织依法处理。2018年，国家食品药品监督管理局对药品质量要求愈加严格。药品直接关系着人民群众的身体健康和生命安全，确保药品安全就是最大的民生。药品是预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质作为一种特殊的商品，药品的质量安全直接关系到人们的健康和生命。

因此，对药品生产的全过程实施有效的质量监控，将工作重点放到药品质量监控上来，才是保证药品质量的有效手段。目前国内亚胺培南的质量管理有待进一步提高，做好过程质量控制，是保证药品质量可靠的、有效的手段。首先,应建立完善的质量保证体系，应建立切实可行的过程质量控制体系文件。生产操作人员是过程质量控制的主体,应做好生产操作人员的培训工作。应持续改进，根据GMP的相关规定，不断完善过程质量控制体系。

本文主要阐述无菌原料药亚胺培南的质量控制要点，通过人员管理、物料管理、洁净区管理、中间控制、包装控制、成品放行等对亚胺培南的生产过程进行质量监控，确保过程质量控制体系的有效运行，切实贯彻GMP规定，做好药品质量。

二、目录

1. 亚胺培南概述

1.1培南类药物概述

1.２亚胺培南结构式与相关特性

1.３亚胺培南质量控制的重要性

2．亚胺培南的生产质量控制要点

2.1人员管理

2.1.1人员培训

2.1.2人员污染与无菌意识

2.1.3各国GMP对人员卫生的要求

2.1.4无菌洁净区良好行为规范

2.1.5无菌洁净生产区操作人员更衣

2.1.6人员操作行为的确认

2.2物料管理

2.2.1物料的供应

2.2.2物料的验收、储存和发放

2.2.3物料的取样检验

2.2.4物料的传递

2.3洁净区管理

2.3.1洁净区的验证和监测

2.3.2洁净区环境要求

2.3.3洁净区清洁及清洁用具

2.4生产过程中间控制与质量要求

2.4.1建立工序关键控制点提高工序质量监控能力

2.4.2亚胺培南生产过程中间控制与质量要求

2.5包装控制

2.5.1包装前后的清场

2.5.2包装操作要求

2.5.3原料药包装注意点

3成品放行

3.1健全质量标准实行成品审核放行制度

三、参考文献

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