马兜铃酸类化合物使用现状及肾脏毒性研究进展_开题报告

（一）国外研究现状

关于马兜铃酸的研究，Mohsen Ebrahimi等在其研究中指出，马兜铃酸为目前导致肾癌的元凶之一，通过全基因组测序法在对正常细胞以及癌细胞进行测序、比对之后发现马兜铃酸给肾脏组织带来的损害远超于人们的预期，突变基因p53为其主要作用基因，由此所引发的泌尿道上皮癌每一百万个基因就可以形成150个突变点，破坏力远超过紫外线所引发的皮肤黑色素瘤（111个）、抽烟引发肺癌（8个），特别是马兜铃酸能够将p53基因中的A核酸改为T核酸，导致基因复制过程中出现错误，最终演变成为癌症。Huang Ying-Tzu等在其研究中指出，马兜铃酸引发的基因突变量超过几万百个，相较于其他药物，马兜铃酸完全能够占据最强致癌物质的榜首位置。故此国际癌症研究机构已经将马兜铃酸列为了1类致癌物，欧洲、美国、中国台湾、中国香港等国家和地区已经相继禁止含有马兜铃酸中药的使用。Stiborová Marie等则是指出，目前中国国家药典委员会（Chinese Pharmacopoeia Commission）颁布的《国家药典》只禁止了广防己、青木香、关木通三种马兜铃酸含量较高的药物，其余含有马兜铃酸的中药材或者是中成药依然被列为处方药管理范围之中，但此种举措对控制马兜铃酸的风险有效性欠佳，近些年来中国地区含有马兜铃酸的中药材或者是中成药使用频率逐年提高。Payel Bhattacharjee等指出，美国约翰斯·霍普金斯大学与纽约州立大学石溪分校等研究机构通过研究发现，接触过马兜铃酸的上尿路癌症患者与未接触过马兜铃酸的上尿路癌患者全外显子组测序结果提示马兜铃酸接触组单个患者基因突变数量平均达到753个，而非马兜铃酸接触组则仅为91个，二者之间存在着显著的差异性，由此可知，马兜铃酸所致的基因突变量远高于烟草和紫外线。Sibylle Schäfer等在其研究中证实，马兜铃酸为马兜铃酸肾病、巴尔干地方性肾病的主要致病原因，氧化及还原为马兜铃酸在不同物种体内快速清除必不可少的代谢过程，该研究成果已经引起国际医学界的高度重视，但哪些酶类物质参与到了氧化、还原代谢进程以及代谢过程的具体作用效果尚不明确。

（二）国内研究现状

（1）马兜铃酸的临床应用及含此成分的中药材、中成药研究。李申[6]在其研究中指出，马兜铃酸治疗的疾病种类多样，包括支气管炎、扁桃体炎、前列腺炎等感染性疾病、疖病、痤疮等，但因其具有较强的毒性，故此日益引起医学界的重视。目前《国家药典》已经禁用广防己、青木香、关木通[7]。但在中医临床中仍然有多种含有马兜铃酸的中药材再被使用，如：南木香、管南香、三苞叶马兜铃、朱砂莲、马兜铃、天仙藤、青木香、通城虎、海南马兜铃、汉中防己、藤香、南粤马兜铃、凹脉马兜铃、淮通、背蛇生、关木通、白朱砂莲、逼血雷、白金果榄、土细辛、杜衡、金耳环、乌金草、花脸细辛、广防己、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草、威灵仙等[8]。此外，含有马兜铃酸的中成药亦不在少数，并且随着我国制药产业的快速发展，含有此类物质的中成药数量日渐增多，如：喘息灵胶囊、肺安片、复方蛇胆川贝散、鸡鸣丸、鸡苏丸、七十味松石丸、十三味疏肝胶囊、胃福颗粒、消咳平喘口服液、新碧桃片、香藤胶囊、杜仲壮骨胶囊、杜仲壮骨丸、风湿宁药酒、复方风湿药酒、复方拳参片、祛风除湿药酒、少林正骨精、伤湿镇痛膏、神农药酒、金朱止泻片、保胃胶囊、复方胃痛胶囊、九龙解毒胶囊、三蛇药酒、龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、当归四逆汤、导赤丸、甘露消毒丸、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生橘核丸、止咳化痰丸、八正合剂、小儿金丹片、分清五淋丸、安阳精制膏、儿童清肺丸、九味羌活丸、川节茶调丸、小儿咳喘颗粒、小青龙合剂、猴枣散等[9]。

（2）马兜铃酸不良事件的研究。关于马兜铃酸致肝癌事件，林小春[10]在其研究中指出需要从以下两个问题着手，一是肝癌事件是马兜铃酸造成的突变么、二是此类致癌风险有多大？尽管诸多医疗机构“99%肯定”是马兜铃酸造成的突变，但是此种突变更准确的说只能归属于致癌风险因素。高月等[11]总结兜铃酸“毒性”问题研讨会与会专家建议如下：一是尽快完善马兜铃酸致癌性的系统评价，以便于彻底明确马兜铃酸与肝癌之间的关联性；二是深化完善含有马兜铃酸类药物的安全用药风险警示，以便于提高相关管理机构的监管力度；三是进一步完善中药毒性的临床研究，明确中药所致的临床不良反应类型。肾脏毒性是马兜铃酸备受医学界诟病之所在，李一飞等[12]在其研究中指出，通过对中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白细胞介素18、肾损伤因子1联合检测能够有效预测马兜铃酸诱导的肾小管损伤，为临床判定含有马兜铃酸中药应用期间是否发生肾脏损伤提供帮助。王雪等[13]总结马兜铃酸之所以会引发肾脏毒性，与肾小球足细胞结构改变，呈现出疏松、囊性扩张、前肾管上皮细胞细胞排列松散、紊乱及管腔扩张样改变，造成其生理功能随之发生改变。阳晓等[14]马兜铃酸肾病已经成为我国医疗卫生机构中常见的慢性肾间质性疾病之一，目前尚无有效的治疗方案，所以强化马兜铃酸肾病的宣传教育工作并严格管控含有马兜铃酸中药材、中成药的应用具有对于减少终末期肾衰竭发病率具有重要意义。涂玥等[15]总结马兜铃酸具有明确的肾脏毒性已经成为一个不争的事实，关于马兜铃酸肾脏毒性的治疗手段较多，包括低剂量糖皮质激素、前列腺素E1、骨髓间充质干细胞、中药复方及其提取物等。

（三）文献述评

综上所述，国外研究报道内容主要集中于马兜铃酸的毒性，虽然临床试验也证实了马兜铃酸具有较强的致突变、致癌作用，但其报道过于强调其负面效果，而作为一种有机化合物，马兜铃酸在中医临床中占有重要地位，时至今日仍然有大量的含有马兜铃酸的中药材、中成药在使用，所以正确看待、正确认知马兜铃酸十分重要。对此国内多位学者展开了深入的研究与分析，尤其是从临床检测以及治疗视角探讨了由马兜铃酸所致的肾脏毒性的预防和治疗，更是属于创新性内容，为国外研究所不具有。上述研究成果无疑为本文的撰写奠定了丰富的理论基础。

二、^范文提纲

摘要

引言

1马兜铃酸类化合物使用现状

1.1含马兜铃酸类化合物的中药材及中成药

1.2含马兜铃酸类化合物的中药材及中成药使用现状

2马兜铃酸类化合物肾脏毒性研究

2.1马兜铃酸类化合物肾脏毒性发生机理

2.2马兜铃酸类化合物肾脏毒性类型

2.2.1马兜铃酸肾病

2.2.2马兜铃酸的肾毒性

2.2.3马兜铃酸代谢物的肾毒性

3小结

参考文献

三、参考文献

[1]Mohsen Ebrahimi,Omidreza Firuzi,Ramin Miri,et al. Structural Insight into Binding Mode of 9-Hydroxy Aristolochic Acid, Diclofenac and Indomethacin to PLA 2[J]. Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences,2018,10(2):400-410. 

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