达卡他韦在靶向治疗丙肝中的应用研究_开题报告

一、文献综述

    丙型病毒性肝炎（简称：丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。据估计，全世界约有1.85亿人感染丙型肝炎（HCV)。近年来我国丙肝患者增加明显丙肝感染率约为3.2%，患者数约4000万。

目前，HCV病毒共有6种基因型。标准的治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV）,总治愈率不足50%，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。作为1周注射1次的Peg-IFN存在诸多不良反应，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症；药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用有所限制。因此，提高治愈率、缩短治疗时间和采用全口服而不用Peg-IFN治疗丙肝的直接抗病毒药物（DAAs）不断出现。

    HCV是单股正链RNA病毒，它的开放读码框可编码长为3300个氨基酸残基的前体多聚蛋白，该前体蛋白被加工处理为病毒的结构蛋白（核心蛋白C,被膜蛋白1（E1）、2（E2）和P7蛋白离子通道以及非结构蛋白（NS2(锌蛋白酶）、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B）。病毒结构蛋白参与组成完整病毒，而非结构蛋白则主要是病毒复制所需要的酶类。一些关于HCV亚基因复制的研究表明HCV的NS3,4A,4B,5A,5B对病毒RNA的复制起着至关重要的作用。这些病毒蛋白与病毒RNA和细胞蛋白共同形成膜结合的复制复合体，因此非结构蛋白中的蛋白酶、解旋酶、RNA聚合酶等都是新的丙型肝炎治疗药物的靶点。NS3蛋白酶、解旋酶/NTP酶和全长的NS3、NS5B RdRp及它们与底物复合物的结构已经由X射线晶体衍射确定。这大大促进了HCV特定靶点的抑制剂的发现和发展，一系列作用于HCV特定靶点的药物相继进入临床试验以及上市。主要为以下三类：1.NS3/4A蛋白酶抑制剂，代表药：替拉瑞韦，已经被美国食品药品监督管理局批准作为治疗感染慢性 HCV 1 类遗传病的综合治疗的一部分；2.NS5B聚合酶抑制剂，代表药：索非布韦，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染，索非布韦经试验证实可有效治疗基因1、2、3或4型丙肝受试者，包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者以及HCV/HIV-1合并感染受试者。3.NS5A抑制剂，代表药：达卡他韦，继 2014 年欧盟批准其与联合其他抗病毒药用于基因型 1-4 慢性丙型肝炎成人患者的治疗后，2015 年 7 月美国 FDA 批准其与索非布韦联合用于慢性 HCV 基因型 3 感染的治疗。达卡他韦是第一个无需同时给予干扰素或利巴韦林即可有效治疗基因型 3 HCV 感染的药物，为该类患者提供了一个新选择，包括那些不能耐受利巴韦林患者。本文以下将对丙肝的疾病简述、达卡他韦在治疗丙肝的比较优势、应用前景进行综述。

二、^范文提纲

一.丙肝的临床表现、传播途径、危害

（一）临床表现

1.急性丙型肝炎的临床表现

2.慢性丙型肝炎的临床表现

3.丙肝肝硬化的临床表现

（二）主要传播途径

1.血液传播

2.性传播

3.母婴传播

丙肝的危害

1.前期危害

2.发展到后期的危害

 二.丙肝治疗现状

直接抗病毒药物

NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂

NS5B聚合酶抑制剂

其他

宿主靶向药物

进入抑制剂

复制抑制剂

组装（释放抑制剂）

达卡他韦简介、作用机理、适应症

（一）达卡他韦简介

（二）作用机理 

（三）适应症 

达卡他韦与其他丙肝药物比较的治疗优势

（一）与聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV）比较

（二）达卡他韦联合阿舒瑞韦的疗效观察

（三）达卡他韦联合索菲布韦的疗效观察

达卡他韦的治疗前景和商业价值

（一）治疗前景

（二）商业价值

三、参考文献

1.周辛波 . 全球抗丙肝药物市场纵观 [J]. 临床药物治疗杂志，

2015.13(6):91.

2.达 卡 他 韦 说 明 书 [OL/EB]. (2015-04-26[2016-01-30])://. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206843Orig1s000lbl.pdf.

3.Macdonald A, Harris M. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein[J]. J Gen Virol, 2004(85), 2485–2502.

4.Jin-Hua Sun, Donald R. O’Boyle II, Robert A. Fridell, David R. Langley, et al. Resensitizing Daklinza-resistant hepatitis C variants by allosteric modulation of NS5A [J]. Nature, 2015, 527: 245-248.

5.Antonini T M, Bedoya J U, Teicher E, et al. P0837: Efficacy of sofosbuvir and daklinza in HIV/HCV co-infected patients with advanced fibrosis[J]. J Hepatol, 2015, 62: S651.

6.Barth H. Hepatitis C virus: is it time to say goodbye yet? Perspectives and challenges for the next decade[J]. World J Hepatol, 2015, 7(5), 725-737.

7.李磊 , 刘伟 , 陈玉涵等 . 失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗耐药增加肝细胞癌风险研究 [J]. 传染病信息 ,2012, 25(5): 287-291.

8.黄艳 . 丙肝治疗史上的第四次飞跃 [J]. 中国处方药 , 2009 (5): 9-9.

9.石星，葛庆华，岑山.抗丙型肝炎药物研究进展--药物、靶点和耐药性[J].中国医药生物技术2015.10（3）：252-257.

10.李文静、彭宗根。丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志2015.24（5）：513-518.

11.崔福德.人民卫生出版社《药剂学》.444-450