浅析常见抗白血病药物的作用机制及其最新的研究进展_开题报告

1．白血病的简介

白血病最早于1845年由Bemett及Virohow报道，俗称为“血癌”，是造血系统的恶性疾病，据可靠数据统计[1]，白血病排在全国肿瘤死亡病例的第九位，为高死亡率恶性肿瘤，其中，急性白血病具有发病急、发展快、死亡率高等特点。

大量的临床及实验室资料证明，白血病是一类克隆性疾病。首先，白血病细胞起源于一个单细胞（单中心起源）或起始于多个细胞（多中心起源）[2]。白血病的确切发病因素尚未完全知晓。究其本质，白血病的产生通常与机体自身的遗传因素以及体内环境，特别是骨髓结构的微环境等密切相关。[3]其二，白血病与机体外的环境也存在密切联系。个体的易感染性而导致的病毒感染[4]、食品的农药残留、环境中挥发性放射性有害物质对机体的刺激[5]，以及人类对药物的滥用致使体内遗传物质的变化等均可诱导产生的白血病[4]。

白血病发病通常为儿童和青年居多。其临床表现一般为发热、贫血、出血、关节痛、淋巴结肿大等症状。[6]

目前国际上依据细胞形态学、组织细胞化学染色、流式细胞仪及免疫分型结合将白血病分为急性白血病和慢性白血病。其中，急性非淋巴细胞白血病，包括原始粒细胞白血病未分化型（M1），骨髓中原始粒细胞≥90%；原始粒细胞白血病部分分化型（M2），骨髓中原始粒细胞˂90%；颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3），骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，≥30%；粒-单核细胞白血病（M4）；以原始粒细胞、原幼单核细胞为主；单核细胞白血病（M5），骨髓中原始、幼质单核细胞≥30%；红白血病（M6）;骨髓中红细胞系≥50%，且伴有其他系统原始细胞增多；巨核细胞白血病（M7）；骨髓中原始巨核细胞≥30%。急性淋巴细胞白血病分为第一型（L1）、第二型（L2）和第三型（L3）,三型均为骨髓中原始、幼质淋巴细胞≥30%。慢性白血病分为慢性髓性白血病（CML）和慢性淋巴细胞系白血病（CLL）。其中前者为骨髓中粒细胞系增生，以中间阶段细胞增生为主，后者为骨髓中成熟淋巴细胞≥40%。[7]

2．白血病的治疗

目前，白血病的治疗主要为化疗、放疗、骨髓移植以及免疫治疗等。[8]

化疗全称为化学药物治疗，是目前治疗癌症最有效的手段之一。最早用于白血病的化疗药物是德国医生Lisauer所用的含1%砷的Fowler’s试剂，该药物具有缓解慢性白血病的效果。上世纪40年代，人们合成了抗叶酸代谢药甲氨喋呤（methotrexate，MTX），该药对处于对数生长期的快速增殖细胞有强效的杀伤作用，可穿透血-脑、血-睾等屏障而彻底杀死白血病细胞，但是其毒副作用较大，有严重的骨髓移植作用和肝肾毒性，甚至可致病人死亡[9]。上世纪50到60年代，人们又研制了抗代谢药物6-巯基嘌呤（mercaptopurine, 6-MP）、DNA模板嵌入剂柔红霉素（daunorubicin, DNR）、微管蛋白抑制剂长春新碱（vincristine， VCR）和激素类药物泼尼松（predinisone, PERD）、氢化可的松（hydrocortisone， HC）、地塞米松（dexamethasone， DM）等治疗白血病的药物，该类药物在一定程度上可缓解白血病症状，提高患者存活时间[10-11]。上世纪60年代，人们发现来源于细菌的L-门冬酰胺酶（L-asparaginase, L-ASP）能够抗人类白血病。由于白血病细胞的特异性，L-ASP于上世纪70年代应用于临床，逐步成为治疗儿童急性淋巴细胞白血病的主要化疗药物之一。随后，Enzon公司以聚乙二醇化学修饰L-ASP，开发出新药培门冬酰胺酶（pegaspargase）,于1994年被FDA批准上市[12]，其生物稳定性、交叉耐药性以及使用成本、便利性均优于L-ASP。[13]后期，人们又发展了一系列的治疗白血病的新型治疗方案。诸如全反式维甲酸、砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病以及通过酪氨酸蛋白激酶信号传导抑制剂治疗慢性粒细胞性白血病等新的治疗药物。[14]

放疗全称为放射线治疗，其为肿瘤的一种局部疗法。近20年来医学界日益认识到药物浓度较低的中枢神经系统与睾丸是残留白血病细胞的庇护地,中枢神经系统及其他受白血病细胞浸润组织的局部放疗也因此日益受到重视, 而且全身放疗(TBI)常作为造血干细胞移植中预处理方案的一部分被使用,但由于白血病细胞本身充斥于人体的循环系统、各个造血器官及被侵犯的组织,这有别于实体瘤的局限性, 所以放疗在白血病治疗的应用受到了一定的限制,且颅脑放疗可导致生长停滞、智力低下和继发性脑肿瘤。

20世纪70年代兴起的骨髓移植(Bone Marrow Transplantation, BMT)是白血病有效的根治性方法,无病生存率为50% [15],但是，BMT也面临移植物抗宿主病(GVHD)、免疫缺陷、感染, 预处理方案毒性反应或者不能完全根除肿瘤细胞, 常常导致移植失败等问题，且无关人群中配对相符率甚至只有1/400或1/10000。对高度危险的患者骨髓移植得越早，效果越好, 找不到HLA完全匹配的供者时, 有血缘关系HLA半匹配移植也能够及时地挽救部分患者的生命。

白血病复发的根源主要在于患者体内残存的白血病细胞, 即白血病微小残留病变(Minimal Residual Disease, MRD)[16],这是当前治愈白血病的主要障碍, 由于一些免疫治疗方法可能对白血病微小病变有效, 目前白血病的免疫治疗逐渐成为白血病治疗中的热点。

当然，随着医学的发展，白血病的治疗方案也日新月异，不断的为人类的健康发展铺平道路。

二、^范文提纲

1．白血病的简介

1.1白血病的危害

1.2 白血病的简要分类

1.3 白血病的病因及症状

2. 抗白血病的药物及其作用机制

2.1 抗代谢类抗白血病药物

2.2 烷化剂类抗白血病药物

2.3 抗生素类抗白血病药物

2.4 生物碱类抗白血病药物

2.5 酶类抗白血病药物

2.6 铂类抗白血病药物

2.7 分子靶向类抗白血病药物

2.8 其他抗白血病药物

3. 抗白血病药物最新的研究进展及方案

4 总结及展望

5. 参考文献

6. 致谢

三、参考文献

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