帕金森病病理机制及中药防治帕金森病实验研究进展_开题报告

（一）国内研究现状

帕金森病为当前老年人群常见的中枢神经系统变形病，以运动障碍为主要表现，包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等，伴有或不伴有非运动症状[1]。刘疏影等[2]总结指出，目前该病症的发病率约为0.3%，并且作为一种老年慢性疾病，年龄与帕金森病发病率之间存在着密切的关联性，65岁以上老年人群的发病率约为1%~2%，而到了85岁以上人群其发病率则飙升至3%~5%，我国正处于帕金森病发病率及发病群体数量急剧上升的特殊阶段，并且根据预测，在达到21世纪上半叶时中国将成为全球范围内认老龄人口最多的国家，所以在可预见的未来帕金森病仍将长期维持在高水平状态。

关于帕金森病发病机制，柳毅刚等[3]在其研究中指出，时至今日帕金森病的确切发病机制依然尚未明确，主要涉及到遗传因素、环境因素等，在此其中线粒体功能障碍在该病症发生、发展中扮演着重要的角色。机体内绝大多数的活性氧在线粒体之中产生，并且为细胞所需能量以及活性氧产生的重要来源，所以线粒体功能对于脑组织内的神经元生理功能以及神经组织细胞存活具有重要意义。正常生理状态下氧化反应将会产生活性氧，线粒体中包含的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、相关酶物质能够与活性氧发生化学反应以生成二甲氧及水，不会给神经细胞带来损伤。但是一旦机体产生过量的活性氧，则线粒体中的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、相关酶物质难以满足中和活性氧所需，造成自身呼吸链合成腺苷三磷酸的能力大幅降低，导致大量的活性氧进入到细胞质之中，线粒体呼吸链复合体Ⅰ含量大幅降低，反过来又会促进活性氧的释放和分泌，继而损伤神经元以及神经细胞，诱发帕金森病[4]。钟佳宏等[5]则是围绕α-突触核蛋白与帕金森病的相关性展开分析并指出，α-突触核蛋白过度聚集与路易小体的形成、多巴胺神经元的凋亡之间存在着密切的关联性，正常生理状态下α-突触核蛋白并不具有细胞毒性，但是受基因突变、遗传因素的影响而导致该蛋白错误折叠，形成的二级结构又会因环境改变而出现不可预期的变化，蛋白质源源不断的形成寡聚体，纤维性蛋白随之增加，形成路易小体，引起多巴胺能神经元受损，甚至凋亡。同时，大量的α-突触核蛋白寡聚体又会影响突触小泡的通透性，大量活性氧进入神经细胞而引起后者凋亡，加之α-突触核蛋白还可以和机体，尤其是脑组织内的多种蛋白质发生相互作用，造成异常蛋白数量超过泛素-蛋白酶体系统降解能力而促进路易小体的形成，最终诱发帕金森病[6]。

（二）国外研究现状

帕金森病是目前全球范围内一种常见的神经退行性疾病，目前患者总数超过1000万人且随着老龄化社会的到来，该病症发病率仍将处于进一步上升态势[7]。但是时至今日关于帕金森病的发病原因依然并未彻底明确，不过一般理论认为帕金森病的发生、发展与遗传因素、环境因素存在着密切的关联性[8]。Takahashi Makio[9]总结指出帕金森病属于一个运动障碍，其发病机制与脑内基底节结构有关，在基底节之中分布有多种化学物质，其中一种为多巴胺，该物质为多巴胺神经元分泌而来，在人体的大脑脑干之中包含有一个中脑，其内部含有黑质，细胞的胞体在中脑黑质中通过神经元的纤维传导至基底节，从而分泌出多巴胺。帕金森病最根本的病理即在于中脑黑质的多巴胺神经元传导过多的多巴胺物质，使得多巴胺神经细胞的数量随之降低并且出现凋亡情形，一旦中脑黑质中的多巴胺神经细胞凋亡数量超过总量的50%以上，就会对整个脑部功能区产生影响，引起运动功能的减退，而当前引起多巴胺神经细胞凋亡的影响因素众多，如：基因因素、环境因素、正常衰老等，由此也间接导致了帕金森病发病率的提高。Marmion David J等[10]在其研究中指出，LRRK2基因编码的蛋白（Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）由一个富含亮氨酸重复结构域、激酶结构域、DFG样基序、RAS域、GTP酶域、MLK-域、WD40结构域所组成，广泛分布于人体的细胞质之中，但是在线粒体外膜之中同样分布，该基因蛋白一旦发生突变将会大幅提高帕金森病的发病风险，加之LRRK2蛋白亦属于溶酶体功能障碍的主要驱动因素之一，其表达水平的异常改变将会导致路易体蛋白聚集体（Lewy body protein aggregates）的形成以及神经发生变性，故此通过抑制LRRK2蛋白有助于修复受损的溶酶体功能，改变因LRRK2突变所致的帕金森病患者疾病进展。Bentea Eduard等[11]通过队列研究的方式对LRRK2小分子抑制剂新药DNL201的有效性，通过随机双盲、安慰剂对照、口服剂量等一系列研究验证了该药物具有较高的安全性，药代动力学平稳，机体耐受性好，尤其是在达到高水平脑脊液暴露的剂量之下受试人员并未出现严重的不良反应事件。由此该学者指出DNL201可以在安全且机体能够耐受的剂量下实现抑制LRRK2的目的，使得该药物不失为一种治疗帕金森病的有效药物，并且越来越多的证据表明DNL201不仅能够在LRRK2遗传突变所致的帕金森病治疗中收获理想的疗效，更广泛的散发性帕金森病患者同样能够从中获益。

（三）文献述评

综上所述，通过现有研究结果可知，帕金森病已经成为全球范围内一种常见的老年病，尤其是老龄化社会的到来，其发病率仍将处于上升态势。关于其发病机制，国内学者从线粒体功能障碍、α-突触核蛋白两方面展开研究与分析，有力地丰富了现有研究体系，国外学者则主要从多巴胺神经元凋亡视角展开研究，为医学界明确帕金森病发病机制提供了重要的参照和帮助。此外，国外研究亦从治疗视角展开分析，证实LRRK2小分子抑制剂新药DNL201既能够对LRRK2遗传突变所致的帕金森病起到良好的疗效，又可以被应用于散发性帕金森病患者的治疗，不失为当前一种理想的治疗药物。无论是国内学者还是国外学者的研究均为本文撰写提供了丰富的创造素材，具有重要的借鉴参考价值。

二、^范文提纲

摘要

引言

1 帕金森病病理机制

1.1病理

1.2发病机制

2 中药防治帕金森病实验研究

2.1中药方剂

2.1.1滋肾益髓方

2.1.2天麻钩藤饮

2.1.3止颤汤

2.1.4银杏平颤方

2.1.5舒肌汤

2.1.6自拟控颤汤

2.1.7中药复方地黄方

2.2中成药

2.2.1龟羚帕安丸

2.2.2熟地平颤颗粒

2.2.3止颤颗粒

2.3中药方剂联合中成药（牵正散合大补阴丸）

3 小结

参考文献

三、参考文献

[1]刘翠芳，陈文强，王宁群，等.帕金森病的发病机制及药物治疗研究现状[J].北京中医药，2016，35（05）:436-440.

[2]刘疏影，陈彪.帕金森病流行现状[J].中国现代神经疾病杂志，2016，16（02）:98-101. 

[3]柳毅刚，姜嘟嘟，靳令经.线粒体功能障碍与帕金森病[J].神经病学与神经康复学杂志，2018，14（02）:100-105.

[4]张如意，张丽，李林.线粒体功能障碍、α-突触核蛋白与帕金森病[J].首都医科大学学报，2015，36（06）:861-864.

[5]钟佳宏，汪海涛，徐江平.α-突触核蛋白与帕金森病[J].神经药理学报，2017，7（02）:51-52.

[6]唐智伟，张淑坤，吴世政.Tau蛋白与α-突触核蛋白在常见神经系统退行性疾病中的致病机制[J].海南医学，2017，28（03）:451-455.

[7]Beatrice Caballero,Scott J. Sherman,Torsten Falk,et al. Insights into the Mechanisms Involved in Protective Effects of VEGF-B in Dopaminergic Neurons[J]. Parkinson’s Disease,2017,20(17):35-40. 

[8]Benskey Matthew J,Sellnow Rhyomi C,Sandoval Ivette M,et al. Silencing Alpha Synuclein in Mature Nigral Neurons Results in Rapid Neuroinflammation and Subsequent Toxicity.[J]. Frontiers in molecular neuroscience,2018,1(1):36. 

[9]Takahashi Makio. Perspectives of treatment for Parkinson's disease based on the pathophysiology that should be known by neurology experts[J]. Neurological Therapeutics,2017,34(3):182-187. 

[10]Marmion David J,Kordower Jeffrey H. α-Synuclein nonhuman primate models of Parkinson's disease.[J]. Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996),2018,125(3):385-400. 

[11]Bentea Eduard,Verbruggen Lise,Massie Ann. The Proteasome Inhibition Model of Parkinson's Disease.[J]. Journal of Parkinson's disease,2017,7(1):31-63.