奥氮平的临床使用及研究近况_开题报告

文献综述

奥氮平是一种噻吩苯并二嗪的衍生物 ,化学名2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪)-10H-噻吩[ 2,3b] [ 1,5] 苯并二嗪, 属新型非典型抗精神病药，其通过调节大脑中神经递质的失衡起作用。自1996年奥氮平上市以来，因其具有更强的抗精神病作用和更少的锥体外系反应而被广泛应用于精神科临床。

奥氮平的合成路线有很多，但总的是以硫、丙二腈、丙醛为起始原料，经缩合得到2－氨基－3－氰基－5－甲基噻吩，再与邻氟硝基苯反应制得2－（邻硝基苯胺基）－3－氰基－5－甲基噻吩，用氯化亚锡还原后环合制得2－甲基－4－氨基－10H－噻吩并［2，3－b］［1，5］苯二氮杂卓，最后与哌嗪缩合并甲基化得到奥氮平,方频[1]、杨先金[2]等人均对奥氮平的合成工艺上进行研究和改进，重点考察了反应温度、不同缩合剂以及反应试剂、不同投料比对合成的影响，评估选择较佳的工艺，改进后的工艺操作更简单, 收率更高、成本也降低，更加适合大规模的生产，为国内药品企业提供一定的价值。

与典型抗精神病药物(第一代抗精神病药物，FGA)相比，非典型抗精神病药物(第二代抗精神病药物，SGA)不但对精神分裂症急性期阳性症状有效，而且对阴性症状、认知功能损伤有效，作用谱更广，不良反应较少。其中奥氮平的作用就非常广泛，对多种神经递质受体具有亲和力。对多巴胺(D)D 1 , D 2 , D4 ;5-羟色胺(5-HT)5-HT 2A ,5-HT 2C ;组胺H1 ;肾上腺素α1和M1受体具有很强的亲和力 ,对D3 和5-HT3受体亲和力略低。奥氮平的多种受体作用谱与氯氮平相似,唯一不同的是氯氮平对肾上腺素α2受体亲和力较高[3]，并且与氯氮平相比,奥氮平与N-胆碱受体无结合, 对D2受体结合力比氯氮平强 ,说明了为什么奥氮平的临床用量比氯氮平小,且与N-胆碱相关的不良反应小[4]。实验证明,奥氮平的口服吸收良好 , 约 80 %经肠道吸收进入血液循环, 不受饮食结构和种类的影响, T max为6.3h，服6mg时 Cmax为 9.7 μg·L -1 。在循环系统中主要与酸性糖蛋白结合, 蛋白结合率为 93 %。5～7 d达稳态浓度。细胞色素P-450的同功酶CYP1A2和 CYP2D6 参与了奥氮平的氧化代谢产物的形成，但据计算，奥氮平(0.2μmol·L-1时)对这些同功酶的抑制<0.3%, 提示奥氮平很少与此类酶代谢药物发生交互作用[5]。

但随着奥氮平使用的越来越频繁，其不良反应也同时出现逐渐得到重视。2001年阎景新[6]整理部分文献资料，总结了最基本的三点：体重增加、糖尿病、高血糖，2003年孔庆梅,司天梅,舒良研究了奥氮平对体重、肝功能、血糖、血胆固醇水平的影响[7]，发现有72.5 %患者体重增加且体重变化值与年龄呈负相 关，年龄越小，体重增加越多，并对肝功能也有一定影响。康明秀[8]则整理国内外文献对奥氮平的精神科临床应用及不良反应进行综述，比较细的理出奥氮平的不良反应，主要分为3大部分：抗多巴胺 D2受体效应、抗5－HT2A 受体效应、抗α1受体效应，每部分又分出多个小点分析阐明其中机制、原因。龚坚,宋伟明[9]两人分析了奥氮平治疗精神分裂症血药浓度、剂量与临床疗效、不良反应的相关性，再次强调了体重增加对于奥氮平对患者治疗是一个较大的问题, 同时，随着药物剂量或血药浓度的增加患者的疗效是越来越好,但副反应却是越来越大，对此作者也大胆提出设想：是否在以尽可能低的剂量或血药浓度下, 既能控制患者的精神症状, 又能减少患者的副反应，为进一步研究奥氮平开辟了一个新的方向。

对于奥氮平所致的肥胖情况，临床上也尝试各种方法预防与治疗。药物方面，较多对茶多酚进行分析，因为它本就是绿茶的主要活性成分，绿茶平时生活经常接触且能平价购买，国内外研究表明,茶多酚除具有明显的抗氧化作用、预防心脑血管疾病、预防癌症和抗衰延寿等作用外,对脂肪代谢、血脂升高、动物摄食量等均有抑制作用,从而减轻体重和逆转肥胖。张宝红,唐言利,萧凤仪[10]等人研究了茶多酚对奥氮平诱致肥胖大鼠的减肥及调脂作用，整理出数据得出, 茶多酚可明显降低奥氮平引起的大鼠体重增加,减少摄食和饮水量,减低肥胖大鼠的 Lee's 指数、脂肪湿重、脂肪系数, 但对肝脏重量和肝指数无明显影响,同时降低血中游离脂肪酸和低密度脂蛋白水平, 对甘油三酯和胆固醇脂也有轻度降低作用。另外还有托吡酯[11]、加味苓桂术甘汤[12]等等，均有一定效果。护理干预方面，目前也取得一些效果，护理人员根据问卷得到患者能接受的程度，通过饮食管理和运动管理对患者的体重控制或改善，方法简便，临床实用性和可行性均好[13],值得进一步深入研究。

^范文大纲

奥氮平作用机制

奥氮平临床应用

奥氮平存在的不良反应

临床上对奥氮平不良反应代表防治研究

茶多酚

托吡酯

加味苓桂术甘汤等中药

其他

参考文献

[1] 方频,高建荣,贾建洪等. 奥氮平合成新工艺研究[J].浙江工业大学学报. 2008,36(1):16-19

[2] 杨先金,袁文蛟,吴范宏. 奥氮平的合成工艺改进[J]. 中国新药杂志.2007,16(22):1891-1892

[3] 田红军 ,冯志颖 ,张新军. 新型抗精神病药奥氮平的临床应用[J]. 中国新药与临床杂志.2002, , 21(10):622-627

[4] 陆国才，袁伯俊. 新一代抗精神分裂症药物奥氮平[J]. 中国新药杂志.1999,8(3):161-164

[5] RING BJ ,BINKLEY SN ,VANDENBRANDEN M,et al.Invitro interaction of the antipsychotic agent olanzapine with human cytochromes P-450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A[J] .Br J Clin Pharmacol,1996,41(3):181-186

[6] 阎景新.奥氮平的副反应[J].国外医学精神病学分册.2001,28(4):235-238

[7] 孔庆梅,司天梅,舒良.奥氮平对体重、肝功能、血糖、血胆固醇水平的影响[J]. 中国新药杂志.2003,12(10):847-849

[8] 康明秀. 奥氮平的精神科临床应用及其不良反应[J].精神医学杂志.2010,23(3):235-237

[9] 龚坚,宋伟明.奥氮平治疗精神分裂症血药浓度、剂量与临床疗效、不良反应的相关性分析[J]. 海峡药学.2010,22(1):161-163

[10] 张宝红,唐言利,萧凤仪等. 茶多酚对奥氮平诱致肥胖大鼠的减肥及调脂作用[J]. 海峡药学.2010,22(8):37-39

[11] 叶百维,谭柏坚,徐娟等. 托吡酯防治奥氮平所致体重增加及糖脂代谢紊乱研究[J]. 中国现代医生.2010,48(20):8-9

[12] 张丽娜. 加味苓桂术甘汤治疗奥氮平导致的肥胖以及对血清甘油三酯和脂联素等指标的影响[J].中华中医药学刊.2013,31(11)

[13] 许玉芳, 裴建琴,费静霞等.饮食与运动量化管理预防奥氮平所致肥胖研究[J]. 护理学杂志.2010,25(23):27-29