阿奇霉素的合成工艺开题报告

摘  要：研究了红霉素A（E）肟重排产物的异构化反应，确定了两个主要异构产物是红霉素A6,9-亚胺醚和红霉素A9，11亚胺醚。在丙酮-水体系下分别以红霉素A（E）肟和红霉素A（E）肟盐为原料进行贝克曼重排。研究了丙酮-水体系下红霉素A（E）肟盐的贝克曼重排反应。考察了丙酮-水比例、磺酰化试剂种类及用量、缚酸剂用量、稀盐酸加入量、反应时间以及后处理方式对产品收率及质量的影响。采用了3种不同的还原方法对红霉素A6,9-亚胺醚与硼氢化钾的还原反应进行考察。

关键词：红霉素A（E）肟，红霉素A6,9-亚胺醚，硼氢化钾，贝克曼重排，丙酮-水体系

引言

阿奇霉素是从红霉素A制备的广谱抗菌药，它的化学名为：9A-甲-9-脱氧-9A-氮杂-9A-高红霉素A。因其在环中插入了氮原子，也称为氮环内酯类抗生素。这一结构使之有别于红霉素，增强了稳定性，提高了其生物利用度。目前，阿奇霉素已经广泛用于临床治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等感染。在临床上的用途广泛，其合成工艺尤为重要。

一、文献综述

1.1阿奇霉素的性质

阿奇霉素（Azithromycin）是一个15元大环内酯衍生物，与其他红霉素衍生物不同，阿奇霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染，阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转移到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可以比细菌外浓度高300倍。阿奇霉素吸收后，大部分以原型存在，只有代谢产物是二甲基化衍生物才失去抗菌活性。阿奇霉素化学稳定性强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，从而提高了血药浓度，大大延长了半衰期[1]。

1.2阿奇霉素的合成发展情况

阿奇霉素的合成工艺路线首次是由克罗地亚的Pliva公司开发的，共包括红霉素A的肟化，贝克曼重排，加氢还原以及N-甲基化4个工艺步骤。1981年美国辉瑞公司获得其专利使用权，并在全世界销售，商品名为Zithromax。

1.2.1红霉素A肟重排反应的研究情况

    1979年，Gkobrehel和Gradoboja等首次研究了红霉素肟的贝克曼重排反应，采用对甲基苯磺酰氯作酸性催化剂，丙酮-水反应体系，低温合成了红霉素肟的重排产物红霉素A-6-9-亚胺醚，产率78.3%。并于1982年发布了其美国专利。

1984年，Pliva公司的人系统的研究了反应条件对于重排反应的影响，发现可以直接用红霉素A肟的盐酸盐进行重排反应[2]。反应实例是：0~5℃下，将对甲苯磺酰氯2.32g/20mg丙酮溶液和碳酸氢钠2.55g/60ml水溶液，滴加到红霉素A肟盐酸盐5g/50ml丙酮悬浮液中，反应3小时后减压蒸去丙酮。悬浮液加入10ml三氯甲烷，用2N的盐酸调节pH值至5.5后分层，蒸干三氯甲烷，干燥，的3.3g产品，收率74.3%。

1999年西班牙的B.Immzculada等人对红霉素肟的重排工艺作了进一步的优化[3]。他们认为比较理想的反应条件是：丙酮-水为溶剂，碳酸氢钠作碱，对甲基苯磺酰氯与红霉素A(E)肟摩尔比1~1.5，水和丙酮比例为1.5~0.67，反应温度-5~30℃。采用直接的中和方法，产品收率可达90%以上，红霉素A6,9-亚胺醚纯度达到90%。

1.2.2氢化和甲基化研究

红霉素A（E）肟的贝克曼重排产物经氢化、甲基化后生成最终产物阿奇霉素。其中氢化反应时影响收率的关键步骤。

1986年，Djokic[4]等首先报道了重排产物的氢化实验结果，进行了两种还原方法的对比实验。第一种以PtO2做催化剂，在冰乙酸溶液中加70atm的氢气室温反应2小时，产率79.6%，第二种以硼氢化钠作还原剂，在绝对甲醇溶液中，室温反应24小时，产率为60.5%。该工艺氢化氢气压力大，给实验带来了不便。Bingwei在红霉素A（E）肟贝克曼重排的冰乙酸溶液中用PtO2做催化剂在50atm氢气压力及室温条件下反应48小时，得到氢化产物，手率为85.8%。该方法虽然氢气压力有所降低，但反应时间长，不利于技术的推广[5]。

厦门大学的谭春燕等将I2或BF3:OEt2的二乙二醇二甲醚溶液滴加入硼氢化钠的二乙二醇二甲醚溶液中，将产生的气体导入溶有红霉素A（E）肟贝克曼重排产物的四氢呋喃溶液中进行还原收率为20~91.6%[6]。该法为宜全新的氢化方法，在实验中所用催化剂实际为BF3，而BF3有毒，制备、运输和使用均有一定的危险性，给实验带来不便。该法产率不稳定，而且不能还原红霉素A内酰胺，从而影响氢化产率。

2000年，Willian等尝试了再一个反应设备中利用Rh/C催化剂和氢气实现还原和甲基化两个化学反应的方法。反应中首次采用了非卤反应试剂丙酮，这是甲基化反应较大的一个突破，是对阿奇霉素的“一锅煮”工艺的有益探索。2002年，Bosch等对多种非卤代试剂的甲基化反应做了研究，得到了令人满意的结果，收率较高，药品质量较好。但此实验研究未进行放大研究，工业应用情况还未得知。专利CN1458934A详述了将红霉素A衍生物溶于甲基化反应的工艺，但没有很好的避免其副反应发生，专利CN1629172A制得的阿奇霉素稳定性、外观、纯度等都较好，方法简便，除去了杂质，减少了副反应，但成本较高。目前，二氢高红霉素甲基化工序的总体缺陷是周期时间长，动力消耗大，成本高，有待进一步优化工艺，降低成本，促进阿奇霉素平民化[7]。

1.3本文的目的

    阿奇霉素是第二代红霉素类抗生素中一个重要的品种，在国内外抗生素市场上均占有较大的市场份额。但是，阿奇霉素的合成工艺中，红霉素A（E）肟盐贝克曼重排反应的工艺还有较大的改进余地，还原反应还有许多不足之处。因此，本文的工作目的是，探讨影响红霉素A（E）肟盐贝克曼重排反应收率和纯度的因素及考察影响KBH4还原红霉素A6,9-亚胺醚的因素。并对这两部反应的后处理方法进行研究，从而得到一种高效获取高纯度阿奇霉素的方法。

二、^范文提纲

2.1红霉素A（E）-肟的贝克曼重排反应研究

2.1.1反应机理

2.1.2重排物的异构化反应研究

2.1.3反应体系

2.1.4反应时间的影响

2.1.5原料影响

2.1.6不同磺酰化的影响

2.1.7盐酸加入量对反应的影响

2.1.8中和方式的影响

2.1.9缚酸剂用量对反应的影响

2.1.10溶剂用量对反应的影响

2.2红霉素A6,9-亚胺醚KBH4还原反应研究

2.2红霉素A6,9-亚胺醚硼氢化还原反应研究

2.2.1溶剂的影响

2.22酸的影响

2.2.3小结

2.3二氢高红霉素硼酸酯的水解

2.3.1酸种类的影响

2.3.2多元醇的选择

2.3.3溶剂的选择

2.3.4中和碱的选择

2.3.5小结

2.4中和方式对水解的影响

2.4.1梯度加碱氯仿-水两相多次中和萃取法

2.4.2水量对水解反应的影响

2.4.3螯合剂对水解反应的影响

2.4.4pH值对反应的影响

2.4.5温度对反应的影响

2.4.6小结

3.1阿奇霉素硼酸酯及阿奇霉素的合成研究

4.1结论及展望

三、参考文献

[1]王佩，李玉珍，新大环内酯类抗生素—阿奇霉素[J].中国新药杂质，1996，5（5）：180~182

[2]Kobrehel.G.M.,Miljenko.C,et.al,Process for the manufacture of 7,16-dioxa-2-aza-10-O-cladinosyl-12-O-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo(11.2.1)-hexadeca-i-I(2)-ene-8-one and novel intermediate used in this process,EP0137132,1985-04-17

[3]Immaculada B,et al,Macrolide intermediates,WO 0027856,2005-05-18 

[4]Djokic S,Koberhel G,Lazarevski G,et al,Eruthromycin series,Part11.Ring Expansion of Erythromycin A oxime by the Beckmann Rearrangement,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1986

[5]Yang B.V,Intermediate for Azithromycin.WO 9426758,1994-11-24

[6]谭春燕，廖联安，乙硼烷对红霉素类衍生物亚胺醚的还原，厦门大学学报（自然科学版），1999,38:531

[7]刘大勇，王文豪，阿奇霉素合成研究进展，天中学刊，2009-04，24（2）

[8]王飞，阿奇霉素的合成研究，硕士学位^范文，天津：天津大学，2013

[9]史颖.姚国伟.马敏.红霉素E肟贝克曼重排反应的研究[J].现代化工.2004,24（5）

[10]邓志华.姚国伟.红霉素A6,9-亚胺醚的合成及晶体结构测定[J].有机化学,.2003,23(4)