氟苯尼考关键中间体的合成工艺研究_开题报告

1. 文献综述

氟苯尼考简介

中文名称：氟洛芬、氟苯尼考、氟甲砜考霉素。英文名称：Florfenicol.化学名:2,2- 二氯-N-[ (1S,2R)-1- 氟甲基-2- 羟基-2-[4-( 甲磺酰基) 苯基] 乙基] 乙酰胺，结构式：

分子式：C12H14Cl2FNO4S

分子量：358.21

该药物是美国Schering-PloughAnimal Hea1th 公司研发的兽用抗菌药，1990 年首次在日本上市，商品名Nuflor。本品可与细菌70S 核糖体的50S 亚基紧密结合，干扰细菌蛋白质的合成，具有广谱抗菌活性，且对氯霉素(chloramphenicol)、甲砜霉素(thiamphenicol) 的耐药菌也有较强抑制作用，可用于治疗革兰阳性菌、阴性菌和立克次体等感染，对牛、猪和鸡的细菌性呼吸系统疾病疗效显著。在动物体内残留少，较氯霉素更安全，现已广泛使用,应用前景广阔。

氟苯尼考合成

1.2.1合成路线1

美国Schering-Plough 公司的Nagabhushan在1979年申请了专利[1] , 用甲砜霉素在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-[ (对-甲砜基)苯基]-1, 3-丙二醇, 再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。其反应式(以下简称合成路线) 如图1所示。

图1   合成路线1

1.2.2合成路线2  

Nagabhushan在1980 年申请了用氯霉素中间体D-( - )-苏式-2-氨基-1-[ (对-硝基)苯基]-1, 3-丙二醇, 来制备氟苯尼考的专利[2] 。Tyson采用9步反应来制备, 但总收率低[3] , 随后意大利米兰大学的Jommi和意大利Zambon 公司的Chiarino等研究了新的合成工艺[4-7]。1988年意大利Zambon公司的Giordano等通过4步反应制备氟苯尼考, 总收率为50% , 但最终仍将进行拆分, 再合成氟苯尼考[8] 。随后美国Schering-Plough公司采用甲砜霉素中间体D-( - )-苏式-[对-(甲砜基)苯基] 丝氨酸乙酯为起始原料, 经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考[9] 。其合成路线见图2。

图2   合成路线2

1.2.3 合成路线3  

C lark等[10] 提出了新颖的合成工艺, 同样以D-苏式-2-氨基-1-[ (对-甲砜基)苯基]-1, 3-丙二醇为起始原料, 但用二氯乙腈来制备噁唑啉, 使之生成两个化合物: Ⅰ、D-苏式-2-(二氯甲基)- 4, 5-二氢-α-[对-(甲砜基)苯基]- 4-噁唑甲醇和Ⅱ、D-苏式-2-( 二氯甲基)- 4, 5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]- 4-噁唑甲醇(Ⅰ ：Ⅱ = 30：70), Ⅰ通过用饱和氨的异丙醇溶液、80 ℃反应2 h, 异构化转化为Ⅱ, 收率95% 。Ⅱ通过用Ishikawa试剂氟化, 收率92% 。随后用乙酸钾、甲醇、异丙醇、水, 控制pH 3. 5~ 4. 0, 水解反应10 h, 得氟苯尼考,收率为85. 7%。1991年Giordano 等[11] 开发了一个直接转换( 1S, 2S )-( + ) 构型为它的对映体来合成氟苯尼考的工艺, 同年Clark等用酶催化水解拆分D, L-苏式-[ (对-甲硫基)苯基]-丝氨酸乙酯盐酸盐, 制备氟苯尼考的噁唑啉中间体[12,13] 。1992年美国Schering-Plough 公司的Wu等[14] 提出了以对甲砜基苯甲醛为原料, 不对称合成氟苯尼考的工艺过程。1995 年C lark 等[15] 申请了用D-( - )-苏式-[对-(甲砜基)苯基] 丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈缩合, 一锅得到苯基噁唑啉产物, Ish-ikawa试剂氟化, 在醋酸钾存在下水解, 制备氟苯尼考的专利。其合成路线见图3。

图3   合成路线3

1.2.4 合成路线4 

2001年中国科学院上海有机化学研究所林国强等[16] 申请了用甲砜霉素副产物L-( - )-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯经苯甲酰氯环合、硼氢化钾还原、甲醇钠存在下转型、Ishikawa试剂氟化、在盐酸存在下水解、二氯乙酸甲酯酰化制备氟苯尼考的专利, 其合成路线见图4。

图4   合成路线4

 合成路线评述

在氟苯尼考的合成路线中，目前只有甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线才有工业价值。合成路线1以甲砜霉素成品为起始原料，制备成本太高；合成路线4以甲砜霉素中间体的副产物来制备，起始原料成本最低，但起始原料提纯工序的收率太低，不适合生产；合成路线2及合成路线3均以D-苏式-2-氨基-1-[（对甲砜基）苯基]-1，3-丙二醇为起始原料，但合成路线3具有路线短、收率高、原料价格低、工艺绿色环保，优于合成路线2。

 本文研究内容

本文选择合成路线3，对关键中间体C的合成进行研究，重点考察还原过程中还原剂类型选择、反应温度的影响、溶剂的选择，环合过程中催化剂的选择、溶剂的选择、反应温度的影响、反应时间的影响以及提纯溶剂类型选择、浓度的影响。

2. 实验部分

2.1实验仪器及实验装置

2.2 实验药品

2.3 还原

2.4 环合

2.5 本章小结

3. 产品提纯与结构表征

3.1 实验仪器与实验装置

3.2 实验药品

3.3 提纯

3.4 产品检测与结构表征

3.5 本章小结

4. 结论

参考文献

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