铂类化疗药物不良反应及机制研究开题报告

研究背景

2015年中国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅[1]。目前化疗是临床治疗癌症的主要措施之一，而铂类药物作为临床不可或缺的的化疗药物，在科研与临床应用中进展迅速[2]。铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果[3]。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀肤癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。然而在临床使用的过程中发现铂类化疗药物不良反应的发生率较高，常见的有骨髓抑制，胃肠道反应，神经毒性，肝毒性，肾毒性等。有研究显示[4]，抗肿瘤药物引发的不良反应中铂类的发生例数最多，因此对铂类化疗药物临床使用过程中产生的不良反应进行研究和总结具有临床现实意义。  

常用铂类抗肿瘤药物的不良反应情况研究现状

1肾毒性    

顺铂的肾毒性最强，研究表明，亲核氨基可与水分子作用产生大量的自由基而造成细胞膜和线粒体的氧化损伤，同时可诱导一氧化氮合成酶活性增高而使一氧化氮生成增多、与超氧化物阴离子反应产生大量羟自由基而进一步加重细胞膜和线粒体的损伤。顺铂也可使肾小管细胞内的蛋自质琉基减少、体内抗氧化物质作用减弱而产生毒性作用。此外，顺铂还可抑制肾小管刷状缘和有机离子转运系统、特别是Na十/K十-ATP酶活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，使上皮细胞水肿变性[5]。因此，顺铂损伤部位主要在近曲小管，较少累及远曲小管和肾小球[6]。

肾毒性的预防治疗主要有三种方法。1水化利尿法，治疗前多饮水或多输液。2化学保护剂氨磷汀,3抗氧化剂有机硒制剂。

2耳毒性

内耳病理学研究证实，顺铂主要损害耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞[7]，说明顺铂不但破坏听觉器官的感觉上皮，而且也损害周边的听觉神经元。耳毒性发生的高危因素除顺铂累积剂量外，还包括头颈部放疗史、同时使用其他耳毒性药物、已存在肾功能损害和原有听力异常等「8-10]。目前，对顺铂所致耳毒性还缺乏有效治疗手段，故强调以防为主。

3消化道不良反应

    铂类药物是通过诱导肠道嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、激活迷走神经和大脑中枢中的5-HT3受体，进而刺激延髓呕吐中心引起呕吐反应的[11]。因此，在使用铂类药物时应预防性使用5-HT3受体拮抗剂，加用甲氧氯普胺、氯丙嗓、地塞米松或苯海拉明等也可减轻胃肠道不良反应。如恶心、呕吐反应严重，还应及时纠正水、电解质和酸碱失衡。使用神经激肽-1受体拮抗剂也可减轻顺铂诱发的急性和延迟性呕吐[12]。

4血液学毒性

    铂类药物化疗所致血液学毒性的特点表现为剂量限制性，对粒细胞系的影响最大、其次为血小板。铂类药物抑制骨髓的程度随其累积剂量的增加而逐渐加重，恢复时间也逐渐延长。因此，在化疗前需评估患者发生粒细胞减少的风险，尤其是高龄、既往接受过放疗和化疗、肿瘤骨髓浸润、治疗前已存在粒细胞减少、感染以及体能状况差等因素，并在化疗后密切监测患者的血象变化。对高危患者可考虑降低剂量或预防性使用粒细胞集落刺激因子，以减少化疗相关粒细胞减少的发生率、持续时间和严重程度[13]。

5神经毒性

    铂类药物的神经毒性主要见于顺铂和奥沙利铂。一般顺铂的累积剂量超过300 mg/m2后患者开始出现周围感觉神经病变;达到500一600 mg/m2时，神经病变发生率可达100%[14]。顺铂与周围神经有很高的亲和性，易于在背根神经节中积蓄，造成胞体、胞核和胞仁的皱缩，可能与rRNA合成受抑而导致神经元内蛋自合成和轴突转运障碍有关。 奥沙利铂的神经毒性包括急性和累积性毒性，其中急性神经毒性是奥沙利铂所特有的，发生率为85%一95%。奥沙利铂的急性神经毒性可能是由于奥沙利铂损伤了电压门控的钙离子通道并导致钠离子通道功能紊乱所致[15]。

B. ^范文提纲

摘要：

引言：

铂类化疗药物现状分析

二、铂类化疗药物不良反应机制研究

（一）血液毒性

（二）消化道反应

（三）肾脏毒性

（四）神经毒性

（五）耳毒性

三、铂类化疗药物不良反应的处置方法

（一）血液毒性

（二）消化道反应

（三）肾脏毒性

（四）神经毒性

（五）耳毒性

小结：

参考文献：

致谢：

C. 参考文献

2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志，2019，41(1)

[2]刘剑，徐韶东.常见铂类抗肿瘤药物不良反应的比较与防治[J].中国药房，2013 ，24( 30) : 2857-2859.

[3]李银燕，王秀君.铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展[J].中国细胞生物学学报，2013,35(7):1008-1017.

[4]邢放，许健，邢蓉.我院144例抗肿瘤药不良反应分析[J].安徽医药，2014,18( 8):1586-588.

[5]Kin YK, Byun HS，Kim YH, et al. Effects of cisplatin on renal function in rabbits: mechanism of reduced glucose reabsorption [J].Toxicol Appl Pharmacol, 1995, 130(1): 19-26.

[6]Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B，et al. Efficacy and side effects of cisplatin-and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials [J]. Lung Cancer, 2008, 59(1):1-11.

[7]李兰，王重远.顺铂耳毒性实验研究[[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1990, 25(4): 205-207.

[8]Mark J. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs [J]. Drug Safety, 1995, 13(4): 228-244.

[9]Sie KC, Norton SJ. Changes in otoacoustic emissions and auditory brain stem response after cisplatinum exposure in gerbils [J].Otolaryngol Head Neck Surg, 1997, 116(6 Pt 1):585一592.

[10]Lauren G, Borg E. Cisplatin ototoxicity in previously noise-exposed guinea pig [J]. Acta Otolaryngol, 1986, 101(1-2): 66-74

[11]Andrews PL, Rapeport WG, Sanger GJ. Neuropharmacology of emesis induced by anti一cancer therapy [J].Trends Pharmacol Sci, 1988, 9(9): 334一341.

[12]Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting [J].Cancer,2003, 97(9): 2290-2300.

[13]Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review [J].J Clin Oncol, 2007, 25(21): 3158一3167.

[14]Troy L, McFarland K, Littman-Power S, et al. Cisplatin-based therapy: a neurological and neuropsychological review [J].Psychooncology, 2000, 9(1): 29-39.

[15]Wilson H, Lehky T, Thcmas RR, et al. Acute oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability [J].J Clin Oncol,2002, 20(7): 1767-1774.