PL102403口服缓控释制剂的研究进展开题报告1

一、文献综述••••••

缓释、控释制剂的概念、特点

1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。

2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。

缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。

口服缓、控释给药系统的发展现状

（一）膜控型缓控释给药体系

膜控型缓控释给药体系即膜控型缓控释制剂是将药物制成适当剂型（如片剂、颗粒、小丸或药物粉末）包裹在一定厚度的衣膜内，通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和释药行为的一类释药系统。对于这类释药系统，不同性质的成膜材料的选择、包衣膜中各种添加组分的选择以及膜控制剂的制备方法都会对释药系统的释药行为产生极大的影响。

1．释药原理  膜控型缓、控释制剂的释药原理，主要遵从Fick’s第一扩散定律。如将准备压片的颗粒分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后制成片剂。服药后片剂崩解，不包衣料的颗粒中的药物迅速释放达到有效血药浓度，包有不同厚度或不同释药性能的衣料的颗粒则按药物在体内代谢消除的需求而释放供给药物，以维持在某一理想水平。也可在片芯外面包多层衣料，如两层衣料，内层为控释膜以控制药物的释放，外层为含药的水性衣料，可快速释放作为速释部分。另外，也可在骨架片表面再行包衣，使药物释放更合理。

2．影响释药的因素  影响释药的因素主要是片芯和包衣液的性质。片芯的性质如药物的性质、片芯所用的辅料和片芯的硬度等，若药物和辅料疏水性强、片芯硬度大，则药物的释放速率会减慢，颗粒越大，则比表面积越小，药物的释放即越慢；包衣液的性质如包衣液的组成、包衣层的厚度等，包衣液的疏水性越强或包衣层越厚（即包衣液用量大），则药物释放慢。因此，因综合考虑影响释药的因素。

3．包衣膜处方设计  膜控型缓控释制剂主要是通过包衣膜来控制和调节药物释放速率，包衣材料一般不能单独包衣形成包衣膜，必须进行处方配制成包衣液，采用一定的工艺形成具有一定渗透性和机械性的衣膜。包衣液的组成通常包括成膜材料、溶剂、增塑剂、致孔剂、着色剂/遮盖剂、抗黏剂等。

（1）成膜材料  常用的成膜材料有胃溶型、肠溶型和不溶型（见第一节），各种成膜材料成分理化性质相差很大，在选择时首先要考虑包衣材料在胃肠道的释放部位，以及聚合物在包衣溶剂及胃肠生理环境的溶解度，水汽通透性、黏性及机械性能等。

（2）包衣溶剂  常用的溶剂有水、醇类、酮类、酯类和氯化烃类。由于各种溶剂的蒸发潜热不同，包衣操作时，有不同的蒸发速率，而且成膜材料的溶胀及链的松弛程度均受到溶剂的影响，会直接影响膜的质量，故而溶剂系统在很大程度上决定了最终形成衣膜的性质和特点。选择溶剂的首要条件是其必须与成膜材料相互作用良好，即成膜材料在溶剂中能最好和最大范围地溶解。一般认为成膜材料最适宜的溶剂应能使聚合物在溶液中获得最大的伸展，形成的膜具有最大的粘结或内聚强度，从而使膜具有最佳的机械强度。

一般成膜材料难溶于水，故常用有机溶剂进行薄膜包衣，其优点是系统操作周期短，对热不稳定的药物应用价值较高。但由于有机溶剂存在着明显的缺点，例如易燃、易爆、污染空气，毒性较大以及残留量等问题限制了其进一步的发展。因此，以水为分散介质的包衣液目前已成为缓、控释包衣制剂的主要材料，如Surelease®、Aquacoat ®和欧巴代Ⅱ等，它的最大优点是彻底革除有机溶剂、固体含量高、粘度低、易操作、成膜快等。但水性包衣也存在一定的缺陷：易受微生物污染，操作时间的延长给湿热敏感的药物带来不利；易溶性药物在包衣过程中可能会迁移到膜中而使稳定性受到影响等；容易使敏感性药物活性减弱，如胰腺酶的肠溶小丸，在使用水性包衣技术时这种酶会失去13%到23%的活性，而使用有机溶剂包衣平均失活才5%。

（3）增塑剂  增塑剂与聚合物有良好的柔和性，相互反应后可降低高分子聚合物中邻近分子之间链交缠程度，降低弹性系数，从而改善聚合物的机械强度，提高包衣膜的性能。常用的增塑剂可分为水溶性和脂溶性增塑剂两大类。水溶性增塑剂常用的有丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等；脂溶性增塑剂常用的有三醋酸甘油酯（TA）、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、葵二酸二丁酯（DBS）、柠檬酸三丁酯（TBC）、柠檬酸三乙酯（TEC）、硅油和司盘等。DEP、DBS、TBC、TEC、TA等均可作为EC水性包衣液的增塑剂，水溶性增塑剂虽溶于水，但与EC的相溶性较差，不能进入EC内部而起到增塑作用，一般不被选用。同一种成膜材料，所用的增塑剂种类和用量不同，会得到不同性质的包衣膜。水分散包衣液，如果增塑剂用量太少，不能克服胶乳粒子变形的阻力，结果会形成不完整或不连续的衣膜；而增塑剂用量过大，由于聚合物薄膜太软，而引起包衣制剂的聚集、粘连和流动性差，包衣时难以操作，也不能获得完整的衣膜。增塑剂在包衣溶液处方中的浓度由许多因素决定，包括聚合物的性质、使用方法以及处方中所用的其它附加剂的性质。一般增塑剂的常用浓度相当于聚合物重量的15％～30％。对特定的包衣溶液或分散体中的最适用量，则必须经过细致的实验才能确定。

（4）致孔剂  无渗透性或低渗透性成膜材料（如醋酸纤维素或乙基纤维素等）单独制成的包衣膜，往往对水分或药物的通透性很低，难以满足释药的要求，故常在这些材料的包衣液中加入水溶性的物质，来增加包衣膜的通透性，以使制成的制剂获得所需的释药速率。常用的致孔剂为：PEG类、PVP、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。有时，也将部分药物加在包衣液中作致孔剂，同时这部分药物又起速释作用。当含致孔剂的缓释包衣制剂与水或消化液接触时，衣膜上的致孔剂逐渐溶解，将使膜形成微孔或海绵状结构，从而增加了介质和药物的通透性。

（5）其他  包衣液处方中除以上一些成分外，有时还需加入抗粘剂、着色剂、消泡剂、稳定剂等。如EC水胶乳包衣液中加表面活性剂十二烷基硫酸钠为稳定剂，二甲基硅油为消泡剂。在以有机溶剂制成的包衣液处方中加入少量（一般为包衣液体积的1%～3%）滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等抗粘剂，可以有效地防止包衣过程中易于出现的粘连结块等问题，从而可以降低包衣工艺操作难度，缩短操作时间。

二、^范文提纲

目录

1控释新方法

2新材料应用

3缓控释制剂

4总结和展望

5参考文献

三、参考文献

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^范文进度安排：

1（2018年9月13至9月17）查找资料、提出自己的研究课题。

2（2018年9月14至9月25）反复思考，确定^范文题目。

3（2018年9月26至10月13）完成开题报告。

4（2018年10月15至10月30）完成^范文初稿。

5（2018年11月2至10月13）^范文复稿。

6（2018年11月15至11月20）^范文定稿。

7（2018年11月20至11月22）提交^范文。