佐米曲普坦和中间体的合成工艺研究及质量控制_开题报告

一、文献综述

（一）国外药物合成现状

头痛用药在过去几年中一直保持了较高的受关注程度，辉瑞公司、赛诺菲－安万特公司和葛兰素史克公司一直在这一领域争夺份额。据美国头痛基金会的统计，目前全世界有20 家以上的制药公司和生物企业在研制和经营头痛治疗用药。

目前占据市场份额最大的药物类型是曲坦类（Triptan）药物。佐米曲普坦，分子式：C16H21N302，化学名(S)一4一{[3一[2一(二甲氨基)乙基]一1H一吲

哚一5一基]甲基}一2一嘿唑烷酮，是一种5一HT1B／1D受体激动剂。传统的合成以Fischer 吲哚合成法为主，包括以下几步：对位取代的苯胺重氮化，再还原适当的重氮盐得到相应的苯肼；苯肼和一种4- 氨基丁醛衍生物进行缩合得到相应的苯腙，苯腙在适当的条件下进行重排得到这种吲哚衍生物。

佐米曲普坦最早由ZENCAG公司开发，于1997年首次在英国上市，当年的销售额为1970万美元，到2004年的全球销售额高达3.56亿美元，市场份额占整个偏头痛药物市场的15%，其年平均增长率约30%。自1999年以来，该产品已经进入全球最畅销处方药500强名单。第二代曲坦药物阿斯利康公司的佐米曲坦、葛兰素史克公司的纳拉曲坦、默克公司的利扎曲坦等在药效维持方面有了较大提高，平均在6～7 小时，但仍然有30%左右的复发率。目前，由辉瑞公司持有的阿莫曲坦和依利曲坦，以及葛兰素史克公司持有的夫罗曲坦在头痛药市场占据主导地位。

大部分自2002 年以来上市的曲坦类药物的专利在2012 年前后到期，为了避免被屏蔽出头痛药市场，专利药厂家纷纷寻找新的途径治疗头痛。如葛兰素史克、埃莱沙公司等公司都在积极研发新产品以应对日趋竞争激烈的市场竞争，降低生产成本从而满足消费者对更有效更经济的药物需求，确保在头痛药物市场占有一席之地。同时，国际制药品牌也紧盯中国市场，逐步将不同的产品引入国内。前期由于专利保护缺乏足够竞争，各进口品牌的药物价格居高不下，虽然疗效显著但对国内多数偏头痛患者来说还是难以长期承担。这也为多数国内企业在专利到期后生产更多质优价廉的曲坦类药物提供了坚实的市场基础。

（二）国内药物合成现状

   目前，国内市场上已有多家企业在生产和销售曲坦类产品，但国内开发的曲坦类药物却相对有限，且市场反应平平。主要原因是国内医患对头痛的诊断和认识均过于保守，国内头痛的教育不足、科研重视程度有限有很大的关系，只有很少一部分患者可以得到正确的治疗。

根据相关部门统计，中国偏头痛患病率高达9.3%，患病人数超过1亿，每一个患者单次治疗费用在100元左右，每年的费用不少于500元。统计数据显示，我国用于偏头痛治疗的费用已达到667亿元。随着国内经济发展和国民卫生保健意识的增强，以及偏头痛研究的深入和概念的普及并且在2012年市场上大部分曲坦类药物的专利到期后，国内头痛药物的市场也发生了较大的变化。2013年，国内头痛药物行业产值达到了7.78亿元，同比增长了8.8%，到2014年上半年，头痛药物行业产值达到了4.01亿元，同比增长了11.5%。

未来我国偏头痛用药规模将进一步扩大，尤其佐米曲普坦片在国外已经申请OTC，而且也已经用于治疗青少年偏头痛和女性经期性头痛，显示出良好的发展前景。在国内，作为一线用药，已经得到临床大夫的普遍认可，绝对是一个值得期待却尚未被挖掘的金矿，且国产药物的价格要比进口品牌的药物在价格上低一半甚至更多，比进口药物更加贴合国内患者的消费需求。

在这样一个巨大的市场需求下如何控制药物成本显得尤为关键，其中最主要的就是通过控制原料药及其中间体的合成工艺及质量稳定性来进一步降低生产成本获得更大的市场竞争力，国内企业也正在加大投资研究更为先进的工艺路线，以期为国内患者提供更为经济的药物。

国内常见的佐米曲普坦合成方法为以L一苯丙胺酸为起始原料，，经硝化，酯化，还原(酯基)，环合，还原(硝基)，重氮化，还原(重氮盐)和费歇尔吲哚合成反应制得佐米曲普坦。主要中间体4－二甲胺基丁醛缩二乙醇的保护期也已经到期，国内厂家多以自主研发合成工艺为主，主要合成路线为1，3－溴氯丙烷与二甲胺在碱性条件下反应生成3－二甲基氯丙烷（中间体Ⅰ），其与Mg粉的原甲酸三乙脂的悬浊液反应，经氯化铵处理后，减压蒸馏得纯品。

本文将通过对佐米曲普坦及中间体的合成工艺分析来阐述如何控制合成过程的稳定性及质量控制关键点。

二、^范文提纲

摘要

1．   佐米曲普坦的背景介绍

1.1   佐米曲普坦基本信息介绍

1.1.1  佐米曲普坦的应用

1.1.2  佐米曲普坦的基本化学信息

1.1.3  中间体的基本化学信息

1.2    佐米曲普坦的市场状况介绍

1.2.1   国际市场状况

1.2.2   国内市场状况

2．   佐米曲普坦的合成工艺及质量控制点

2.1    佐米曲普坦的合成工艺

2.1.1  基本合成路线

2.1.2  主要合成步骤

2.1.3  合成过程控制点

2.2   质量控制点

3．   中间体的合成工艺及质量控制点

3.1    中间体的合成路线及质量控制点

3.1.1   基本合成路线

3.1.2   主要合成步骤

3.1.3   合成过程控制点

3.2     质量控制点

4.      总结

5.      参考文献

致谢

三、参考文献

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