缺血性脑卒中Ca2+超载分子机制的研究_开题报告

1.开题报告主要内容包括：封面、文献综述、^范文提纲（需提供二级提纲）、参考文献（10篇以上）。 

2.字体：宋体，字号：小四，行间距：18磅。字数2000字以上。 （英语专业要求字体为：Times New Roman，英文书写，900个英语单词以上） 

3.开题报告格式规范参考如下：

一、文献综述

缺血性脑卒中是指脑内血液供应障碍导致的大脑某区域的缺血、缺氧，是威胁人类健康的主要疾病之一，具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点。脑的血流量为750～1000ml/min，脑组织对缺血非常敏感，脑缺血会引发一系列的有害反应，导致缺血脑组织细胞内稳态的破坏和结构的损伤，最终导致缺血后急性坏死、程序性坏死、细胞凋亡和自噬等一系列的病理生理过程。近年来，脑缺血损伤机制的研究已经到达分子水平和基因水平，成为脑缺血损伤的研究焦点和热点，取得了较多的进展。

缺血性脑卒中的病理生理机制十分复杂。缺血后的神经元死亡包括坏死和凋亡两种方式，缺血核心区以坏死为主，而半暗带内的迟发性神经元死亡则以凋亡为主。方珉、谢瑞满认为钙超载是凋亡过程中的关键因素，也是各种神经元死亡的最后共同通路。钙超载可以通过激活氧化应激反应产生氧自由基、引起线粒体损伤以及激活蛋白激酶等三种途径引起神经元死亡。

脑缺血后中心区立刻出现的神经元死亡与钙超载密切相关。

Zoratti等报道线粒体肿胀与因线粒体渗透转运通道开放而导致的轴膜紊乱部位的钙内流有关。而与钙内流密切相关的线粒体肿胀，生物能量完整性的损害导致线粒体内环境的失衡、线粒体的衰竭，最后可以导致神经元死亡。

张平、张杏红认为胞浆中钙离子浓度升高是细胞凋亡的启动因素。研究结果表明，细胞内钙离子超载及其所引发的谷氨酸等兴奋性毒性反应是神经元损伤的始动环节。谷氨酸是中枢神经系统内含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性氨基酸递质，其受体有离子型受体、代谢型受体。离子型谷氨酸受体根据与其特异性结合的激动剂又可分为 NMDA受体、AMPA受体、KA受体三个亚类。脑缺血损伤后细胞外液中谷氨酸、天门冬氨酸等兴奋性氨基酸浓度明显升高，从而过度激活NMDA等受体，使该受体调控的钙离子通道病理性开放，引起大量的钙离子内流；同时，缺血可使三磷酸肌醇 ( inositol一1，4，5一triphosphate，IP3)激活，IP作为第二信使可引起内质网中的钙离子释放人胞浆，引起内源性钙离子浓度升高，可见，胞浆中钙离子浓度升高是细胞凋亡的启动因素。

闫晨、马德邻、朱金墙认为脑缺血再灌注是脑损伤和慢性神经病变的重要原因，过程主要涉及神经元损伤，包括酸中毒、谷氨酸兴奋性中毒、氧自由基释放和氧化应激反应，以及细胞凋亡和炎症损伤过程，其中细胞内钙超载是脑损伤的核心。

Small DL认为NMDA受体的过度激活是缺血后钙持续升高的主要因素，继发性钙超载是线粒体释放的结果。

中枢神经系统中，Ca2+具有广泛的生物学效应，针对钙离子超载在缺血性脑损伤中的作用特点及机制研究已经持续了30多年。诸多证据表明，Ca2+稳态的破坏将导致严重的细胞损伤，这一过程涉及自由基大量生成、蛋白水解酶的过度活化及凋亡、自噬性损伤等神经毒性级联反应的起始。在脑缺血急性期，多种因素可导致细胞内Ca2+水平异常升高，包括谷氨酸受体介导的Ca2+内流，内质网应激引发的内源性Ca2+释放以及NCX、PMCA等Ca2+转运系统功能障碍。因此，通过多种途径及时抑制细胞内Ca2+超载，阻遏继发性Ca2+超载损伤的发生，对缺血性脑卒中治疗药物的研发具有重要意义。

二、^范文提纲

前言 缺血性脑卒中分子机制研究现状

1钙的分布、主要生理功能和正常细胞内钙的调节作用

1.1 钙的分布和主要生理功能

1.2 正常细胞内钙的调节作用

2 脑缺血时钙超载机制

2.1 NMDA受体被激活介导钙超载

2.2 VDCC激活介导钙超载

2.3 酸敏感性离子通道介导钙超载

2.4 TRPM7受氧化激活介导钙超载

2.5内质网和线粒体储存的钙释放

3 钙超载导致细胞损伤或死亡的机制

3.1 激活细胞内一系列Ca2+依赖性生物化学过程导致细胞损伤或死亡

3.1.1 激活水解酶类，引起膜脂水解，同时生成花生烯酸，进一步代谢生成自由基，破坏质膜完整性。

3.1.2 激活蛋白酶calpain，水解结合在细胞骨架和结构蛋白上的肽类及膜蛋白，破坏细胞骨架

3.1.3 激活核酸内切酶引起DNA断裂，导致细胞凋亡

3.1.4 激活氧化氮合酶(NOS)促进NO的生成，NO与02-作用生成毒性

3.1.5 激活蛋白激酶，诱导即刻早期基因和应激基因表达

3.2 钙超载导致线粒体渗透性改变

3.3 钙超载导致线粒体功能障碍

3.4 促进活性氧生成

  3.4.1活性氧产生增加导致钙超载

  3.4.2钙超载导致活性氧产生增加

4 钙超载与活性氧的关系

5 神经元缺血死亡的钙与细胞信号转导

6 认识钙超载机制对抑制钙超载药物研发的重要意义

三、参考文献

[1] 闫晨，马德邻，朱金墙. 脑缺血再灌注神经元损伤机制研究进展[J] 天津中医药  2012，29（5）：510-512

[2] 高利平，方海立. 钙超载与细胞损伤[J] 四川医学  2004 25（9）：1039-1041

[3] 张平，张杏红. 缺血性脑损伤细胞凋亡的分子机制[N] 河北职工医学院学报  2003， 3（20）：

46—48

[4] 周国胜，张新中，周文科．镁离子对实验性脑损伤大鼠的脑保护作用[J]．中国临床康复，2004，8(28)：6 102一6 103．

[5] 张天宇，刘月阳，袁琳琳，杨静玉.缺血性脑中风的钙超载损伤机制研究进展 中国科技^范文在线 ://.paper.edu..cn

[6] 陈晓云. 缺氧缺血性脑病中细胞钙超载的研究进展[J] 医学综述 2005，11（3）206—207

[7] 张蔺珊，吴春云. 脑缺血性损伤的分子机制和信号通路研究进展[J]  中国临床解剖学杂志 2015，33（6）728-731

[8] 薛文，李守缄. 创伤性脑损伤后钙超载机制的研究进展[J] 临床医药实践杂志  2008，17（5）321-324

[9] 方珉，谢瑞满. 缺血性脑卒中钙超载分子机制的研究进展[J]  老年医学与保健 2008,14(4)245-247

[10]  徐莹莹，代大伟，张黎明. 缺血性脑卒中与瞬时受体电位M7通道的研究进展[J] 中国临床神经科学 2015 23（4）465-469