高血压类药物控缓释剂型的研究进展_开题报告

（一）缓控释药物概念

严格意义上来说，缓控释药物分为控释制剂与缓释制剂两种，它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物; 缓释制剂侧重于长效浓度。控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。

（二）口服缓控释制剂的分类

按制备工艺分为:

( 1) 骨架型缓控释制剂: 目前的骨架材料主要有不溶性骨架材料、亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料以及混合骨架材料 4 种。

( 2) 薄膜包衣缓控释制剂: 通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。

( 3) 固体分散型缓控释制剂: 不仅能显著提高药物的溶解度和生物利用度，而且能通过相应辅料的选择达到很好的缓控释效果。

( 4) 膜控型微丸: 按其作用特点可分为普通缓释型、脉冲释放型及定位释放型。

缓控释制剂常见的释药系统

缓控释制剂就释药特点分为 3 种释药系统: ( 1) 定时释药系统; ( 2) 定位释药系统; ( 3) 定速释药系统。

定速释放制剂包括: 骨架型、薄膜包衣、渗透泵型、固体分散体、微囊和微球等缓控释制剂。

定位释放制剂包括: 胃内滞留给药系统、结肠定位给药系统。

定时释放制剂包括: 膜控释的定时给药系统、渗透压控释定时释药系统［8］、膨胀控释定时释药系统等。

（三）口服缓控释制剂的现状

缓控释制剂的缓释材料，传统的缓释辅料一般用羟丙甲纤维素，乙基纤维素等高粘度纤维素，随着高分子材料的发展，以其优良的物理、化学性质及载药性能等备受关注。

天然生物可降解的高分子材料：壳聚糖作为载体，药物可从载体材料中扩散出来，同时壳聚糖骨架本身也会逐渐降解，达到药物的缓释作用。海藻酸盐作为一种疏水性凝胶载体，可保护药物不被溶解，通过改变 p H，改变药物的释放速度。玉米醇溶蛋白为玉米中的主要储存蛋白，具有耐酸性，可使药物迟缓释放。环糊精可与药物形成包合物影响药物的溶解度等。

人工合成生物可降解的高分子材料，主要有聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸生物相容性好、能够被生物降解吸收，在人体内会被最终降解为 CO2和 H2O，在药物载体方面具有潜在的发展和应用。还有比较新型的纳米磁性药物载体、磷酸钙盐、多孔微晶玻璃载体材料等。

缓控释制剂技术，目前已有膜包衣技术、渗透泵技术、半固体骨架技术、固体分散技术等。我国制剂研究长期滞后，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控释制剂较少。

因此我国今后的几年内，应加大缓释控释材料的研发力度，加强靶向制剂研究，增加高效药物制剂新品种，加强复方缓控释制剂，液体缓控释制剂的研发步伐。

影响缓控释制剂体外释药性的因素很多，包括药物本身的性质、制备工艺条件、释放介质的 p H 值、离子强度、溶出装置的选择、转速、辅料的性质、辅料用量、辅料之间的配比等，当然，视具体的药物和缓控释剂型而有所不同。辅料的发展影响着缓控释制剂的发展，制备缓控释制剂需要亲水和疏水性高分子材料，而我国对这些高分子材料的研究比较少，主要缓控释辅料依赖进口。虽然国内科研单位自二十世纪90 年代以来开发了系列缓控释新辅料，但辅料的品种和使用性能较之国外仍有较大差距。

（四）缓控释制剂释药机理研究进展

释药机理有溶出原理，通过减少药物的溶出度，降低药物的溶出速率实现药物的缓慢释放; 扩散原理，药物释放以扩散作用为主; 还有溶蚀与溶出、扩散相结合以及渗透泵原理、离子交换原理等。

随着新型骨架材料的开发与利用，制剂技术的更新，从单层片到多层片，从圆形片到异形片，加上对胃肠消化吸收机制更深入的研究，可能发现新的定位方法，实现精确给药。

（五）高血压药物研究进展

随着物质生活水平的提高和现代生活节奏的加快，心脑血管疾病及肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病，其中高血压是最常见的心血管疾病，多发于中老年人，并出现低龄化，且每年患高血压的人数在不断增长。高血压常伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变等全身性疾病，因此，近年来对抗高血压药物的研究已不再停留在控制血压层面上，而是进一步从高血压的发病机理和抗高血压药的机制、联合用药、基因组学或遗传学等方面，研究如何进行个体化治疗，提高患者用药依从性、减少用药不良反应及保护靶器官等，以改善患者的生活质量。

（六）临床常用抗高血压药物的分类及应用

目前抗高血压药物种类繁多，特点各异，它们可通过直接或者间接的方式影响着血压的调节。世界卫生组织推荐的第一线降压药有六大类，可作为抗高血压药的首选药物。目前在我国常用的抗高血压药物除WHO推荐的6种外，还有作用于中枢的抗高血压药物和直接血管扩张药。

1.1  利尿药

常用的基础降压药，可单独使用，也常与其他降压药合用，以增强疗效，减少其他药物引起的水钠潴流。临床治疗高血压以噻嗪类的氢氯噻嗪最为常用，尤其适合伴有心力衰竭的高血压患者。

1.2  β受体阻断剂

这类药可单独作为抗高血压的首选药，也可与其他抗高血压药如利尿药等合用。尤其适用于心输出量及肾素活性偏高的患者或伴有心绞痛、心律失常的高血压患者。

1.3  钙拮抗剂

钙拮抗剂是治疗高血压的一类重要药物。该类药的特点是在降压的同时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量，对高血压伴有糖尿病的患者及有实质性肾病者更有利。主要用于治疗轻、中度高血压，临床常用药物有硝苯地平、尼群地平等。

1.4  血管紧张素I转换酶抑制药（ACEI）

该类药物目前已经成为治疗高血压、慢性心功能不全的主要药物。常用的药物有卡托普利、依那普利等。该类药适用于各型高血压，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。

1.5  AT1受体阻断药

AT1受体阻断药主要用于治疗高血压和慢性心功能不全，亦用于使用ACEI抑制药引起剧烈干咳而不能耐受的高血压患者，目前应用于临床的药物有氯纱坦、厄贝沙坦等。

1.6  α1受体阻断药

α1受体阻断药可用于各型高血压，尤其适用于中度高血压并发肾功能障碍患者。

（七）硝苯地平缓释片与硝苯地平控释片的比较

一般资料：选取2007年1月～2010年12月收治的66例原发性高血压2级患者，其中男36例，女30例，年龄44～70岁，平均54.9岁，为3个月之内的新病例，均符合2级高血压标准，非继发性高血压以及心力衰竭，治疗前血常规、尿常规以及肝肾功能检查无异常，3年内未出现心肌梗死或脑卒中。

治疗方法：患者随机平均分为两组， A 组使用伲福达（SR），B组使用拜新同（GITS），A组治疗早晚各1次，10  mg/次，B组治疗用量为每天早7点1次，用量为30  mg。40  d后复查 ABPM，患者服药前后进行尿常规、血常规、肝、肾功能等方面检查，将SR和GITS服用前后表现出的尿蛋白以及粒细胞减少和肝肾功能损害者进行统计。

统计学处理：对血压以及生化参数结果以均数±标准差（x ±s）表示，运用SPSS 10.0统计软件分析结果，运用t检验，组间率比较用χ2验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

A 、 B 两组患者不良反应少，头痛头晕患者分别为 A 组 2例（6.06%），B组1例（3.03%），无尿蛋白、粒细胞减少以及肝肾功能损害症状。治疗前A组收缩压（171±4）mm  Hg （1 mm Hg=0.1333 k Pa）、舒张压（101±4）mm Hg，24 h平均收缩压（161±9）mm Hg、舒张压（94±4）mm Hg；B组收缩压（17±3）mm Hg、舒张压（102±4 mm Hg），24 h平均收缩压（164±5）mm Hg、舒张压（93±5）mm Hg，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗40 d后开展检查，A组收缩压（131±5）mm  Hg、舒张压（81±4）mm  Hg，24  h平均收缩压（123±5）mm  Hg、舒张压（74±4）mm  Hg；B组收缩压（119±3）mm Hg、舒张压（74  ±3）mm  Hg，24  h平均收缩压（111±4）mm Hg、舒张压（71±3）mm Hg，差异有统计学意义（P＜0.01），B组治疗指标比A组优（P＜0.05）

硝苯地平属于钙通道阻滞药种类，硝苯地平缓释片和硝苯地平控释片主要成分属于硝苯地平，其中硝苯地平控释片药效时间更长，不良反应小，抗高血压作用显著，病患服用依从性好。本组研究显示，服药40 d后，硝苯地平缓释片和硝苯地平控释片都能够让血压回归正常值，硝苯地平控释片降压效果更加平稳，患者血压变动小，更加符合患者身体状态。控释剂型（GITS）药效原理是可以将药物在16 h左右进行恒定释放，让血药浓度在平稳的状态下达到24 h，6 h左右达峰浓度，其治疗中能够有效减少心肌缺血发作频率以及缺血总时间和最大缺血性ST段下移程度[2]。控释硝苯地平能够在增加冠状动脉血流量方面发挥作用，可以有效预防以及治疗心绞痛，属于血压变动幅度较小的降压药，对于降低心脑血管卒中发生具有明显作用[3]。ABPM的血压与心率变异性是导致心血管病患者死亡的重要因素，在高血压治疗中，应当首选加压效果显著，并且能减少BPV的药物，预防和减少并发症[4]。本组研究表明，在对BPV影响方面，硝苯地平GITS比硝苯地平SR大（P＜0.05），对于靶器官损害更小，临床运用值得推广。药物谷/峰比值（T/P）数据能够验证降压药对血压24 h控制效果，成效显著的降压药T/P值应当超过50%，本组试验中两种药物均超过此标准，但是B组T/P比A组更大（P＜0.05），提示硝苯地平GITS降压疗效和预防心脑血管并发症成效比硝苯地平SR更高。两组患者用药前后生化指标差异无统计学意义（P＞0.05）。

可见，SR和GITS治疗原发性高血压均有效，但是在平稳控制血压以及预防心脑血管并发症等方面，GITS效果更好。

^范文提纲

一、临床常用抗高血压药物的分类及应用

1.1  利尿药

1.2 β受体阻断剂

1.3  钙拮抗剂

1.4  血管紧张素I转换酶抑制药（ACEI）

1.5  AT1受体阻断药

1.6  α1受体阻断药

二、缓控释药物概念

（一）口服缓控释制剂的概念

（二）口服缓控释制剂的分类

（三）口服缓控释制剂的现状

三、高血压药物缓控释剂型的研究进展

——以“硝苯地平”为例

资料及实验数据

结论

参考文献

[1]张红玲.口服缓控释制剂的研究进展［J］．民营科技，2013，12: 80-80..

[2]张红梅.袁月玲．缓控释制剂的研究进展和临床应用中存在的问题［J］．中国医学创新，2012，9( 14) : 151-152.

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[12] 硝苯地平缓释片和硝苯地平控释片在高血压治疗中的疗效分析比较