浅谈微球制剂质量控制与研究_开题报告

药物微球是一种药物新剂型，是利用如淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等高分子聚合物材料作为载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，其直径大小不一，一般在1-300 μm，甚至更大，属于基质型骨架微粒。微球制剂作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。

微球制剂的发展现状及应用

微球制剂是一种极具潜力的剂型,近年来发展非常迅速,在药学领域有着广泛的应用。其在肿瘤治疗、疫苗免疫、蛋白给药方面都有独特的优势。

1、微球在抗肿瘤治疗中的应用。众所周知,抗肿瘤药物在杀灭癌细胞的同时也损害正常细胞,故长期以 来人们在不断地探求着理想的药物和药剂。Gregoriadis认为,使药物产生最佳作用的有二种方法。一种是"导弹"方法,即用载体使活性分子指向机体 的特定部位;另一种是设计新的生物活性分了,即有效又能选择特定受体。

2、介入栓塞用微球的应用及研究，20多年来 ,随着医疗仪器设备和临床技术的不断发展进步 ,经导管动脉栓塞术 (ＴＣＡＥ)日益完善。临床上成功的应用ＴＣＡＥ技术必须具备 3个基本要素[1] :①理想的栓塞剂 ;②严格的适应证 ;③熟练的导管操作技术。但到目前为止 ,临床应用中尚无十分理想的栓塞剂。微球以其基基质材料种类多、对特定组织器官的靶向性高、栓塞效果好、可与化疗药及磁流体和放射性核素结合以及可缓释药物等优点,而受到越来越多的重视.。

（二）微球制剂的制备  根据载体材料的性质、微球释药性能以及临床给药途径可选择不同的制备方法。微球的通用制备方法有：乳化—化学交联法、乳化—加热固化法、液中干燥法、喷雾干燥法。 

1、乳化—化学交联法  亲水性药物常采用复乳法制备，但易得到多孔性微球，突释量大。改进微球的制备方法可显著降低突释。郑彩虹等[6]以BSA为模型药物，采用乳化．离子交联法先制备载药海藻酸钙微囊，移至壳聚糖溶液中孵育形成海藻酸一壳聚糖微囊后再分散至含PLGA的乙腈溶液中作为混悬相；另将司盘一80溶于花生油中作为油相。混悬相和油相混合，后再乳化分散制成海藻酸一壳聚糖一PLGA复合微球。该复合微球中药物包裹在海藻酸．壳聚糖微囊内，不易快速释放。与复乳一溶剂挥发法制得的PLGA微球比较，药物突释率由52．8％降至38．8％。

2、乳化—加热固化法  本法是利用蛋白遇热变性的性质制备微球，将含药白蛋白水溶液缓慢滴入油相中乳化，再将乳浊液滴入已经预热至120~180℃的油中，搅拌、固化、分离、洗涤，即得微球，如氟尿嘧啶白蛋白微球的制备。

 3、液中干燥法  液中干燥法又称为乳化—溶剂蒸发法。本法基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球。常用于聚乳酸（PLA）聚乳酸—乙醇酸共聚物（PLGA）等α—羟基酸类微球的制备，如利福平乙基纤维素微球的制备。 

4、喷雾干燥法 

本法以白蛋白为材料，将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球[7]。此法已成功用于白蛋白微球的制备，方法简便快捷，药物几乎全部包裹于微球中，是微球制备工业化最有希望的途径之一。

（三）微球制剂存在问题及解决方法 

1、稳定性  微球在制备过程中，某些因素可能引起蛋白的稳定性下降，导致蛋的变性或者聚集，变性或者聚集的蛋白不仅能够影响蛋白的活性，而且能够引起不可预测的副反应。

2、 包封率及载药量  许多药物特别是蛋白质、多肽类药物，包封率和载药量通常很低，这严重限制了微球制剂的临床应用，所以探寻提高包封率和载药量的方法是非常有意义的。  制备方法和制备工艺对包封率影响很大。同一药物用不同制备方法，比如采用乳化交联和喷雾干燥，包封率会有很大差别；用同一制备方法，制备工艺不同，结果也会有很大差别。3、释放特性  给药目的和途径不一样，所要求的微球释放特性也不一样。对于黏膜给药来说，微球有一定的释效应有利于药物的吸收，这样可以使药物在与黏膜接触后的短时问内达到较高的浓度，减少滞后现象，因为机体自身对异物有清除作用，导致药物在黏膜上的滞留时间不会很长，若缓释反而会限制药效的充分发挥。  但当微球作为靶向载体时，则希望制备的微球在到达靶器官前没有药物释出，而到达靶器官后，有一定的释药速度并保持一定时间，此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果。

 总结  另外还有一些问题也不容忽视，如微球制备过程中残留溶剂的毒性问题，缓释系统引起的机体抗药性的问题，药物稳定性问题，为实现靶向性而对载体材料改性时引发的材料生物相容性问题，以及如何简化生产工艺和降低生产成本等。

二、^范文提纲

1微球制剂的发展现状及应用

1.1微球在抗肿瘤治疗中的应用

1.2介入栓塞用微球的应用及研究

2微球制剂的制备

2.1乳化—化学交联法

2.2乳化—加热固化法

2.3液中干燥法

2.4喷雾干燥法

3微球制剂存在问题及解决方法

3.1 稳定性

3.2包封率及载药量

3.3释放特性

三、参考文献

 [1] 彭芳;周凤梅;刘万卉;;注射用缓释微球的体外释放度研究[J];齐鲁药事;2011年05期

 [2] 任海霞;朱家壁;汤玥;;微球制剂的应用研究进展[J];药学进展;2007年02期

 [3] 闫莉萍;王海学;彭健;;微球制剂的临床前药理毒理研究和评价[J];药物评价研究;2010年05期

 [4] 李像;载抗肿瘤药物PLGA微球的研究[D];华南理工大学;2010年

 [5 ] 王伟，杨永新，李岩．微球的释药特性研究[J]．西北药学杂志，2004，19(3)：138-139．

[6]彭敏；余江南；徐希明；现代分析技术在微粒给药系统质量评价中的应用[J]; 药学进展；2007年09期

[7]张慧锋,高红旺.多肽及蛋白类微球制剂研究进展.吉林医药学院学报,2007.28:173.175 

 [8] [10]王襄平，梅兴国．多肽及蛋白类药物微球包封率和释放的研究进展[J]．国外医学药学分册，2006，33(3)：219-223．   

[9]李志平；梅兴国；多肽/蛋白类药物在微球中的不稳定因素及解决方案[J]；国外医学（药学分册）；2007年02期

[10]王伟；杨永新；李岩；微球的释药特性研究[J]；西北药学杂志，2004，19（3）：138-139

 [11]韩敏；苏秀霞；李仲谨等；载药微球制剂的研究进展；2007，5：493-495