缺血性脑卒中的分子机制及药物发现_开题报告

缺血性脑卒中是目前临床常见病、多发病，我国每年约有150万~200万新发病率，总体发病率约为116/10万人~229/10万人口，而由该病症所指的死亡率则高达58/10万人口~142/10万人口[1]。由于缺血性脑卒中具有起病急、病情进展快、预后差等特点，使得后者已经成为脑血管疾病的常见病症类型[2]。关于缺血性脑卒中的发病机制，尽管当前尚未彻底明确，不过绝大多数专家学者认为血管壁病变、血液成分的改变、栓塞性脑梗死、其他（饮食、不良生活习惯、基础疾病、遗传家族史等）与其发生、发展存在着密切的关联性[3]。随着分子生物学的发展，分子机制对于缺血性脑卒中的重要性与日俱增，围绕该病症的分子机制展开研究无疑能够丰富现有研究体系内容并为临床治疗提供全新靶点提供有力帮助[4]。当前关于缺血性脑卒中的分子机制研究进展主要包括以下几方面：

（1）白细胞介素-1受体基因多态性。郭旗等[5]在其研究中指出，白细胞介素-1受体家族在诸多细胞因子诱导的疾病发生、发展中扮演着重要的角色，优势免疫细胞因子、炎症细胞因子的重要介质。该学者在随后展开的研究中利用Sequenom Mass ARRAYSNP基因分型技术对缺血性脑卒中患者以及健康人群的IL1R1、IL1R2基因单核苷酸多态性位点进行检测，包括rs11674595、rs3218896、rs3218977、rs2072472、rs10490571、rs956730、rs3917225及rs3917318，通过相对优势比及95%可信区间对两种受体的基因单核苷酸多态性与缺血性脑卒中发病风险进行评估，结果表明rs11674595位点、rs10490571位点、rs3917225位点与该病症发生、发展风险存在着密切的相关性，遗传模型分析结果提示显性模型下rs11674595位点携带C/T和C/C基因型者患缺血性脑卒中的风险为携带T/T基因型者1.55倍，rs10490571位点携带C/T和T/T基因型者是携带C/C基因型者的1.51倍，rs3917225位点携带A/G和G/G基因型者是携带A/A基因型者的1.50倍，故此IL1R1基因上rs10490571、rs3917225位点和IL1R2基因上rs11674595位点为缺血性脑卒中发生、发展的重要位点。

（2）microRNA-212表达。李璐等[6]在其研究中通过采用实时荧光定量-聚合酶链式反应Quantitative Real time-Polymerase Chain Reaction，qRT-PCR）对健康人群以及缺血性脑卒中患者外周血中miR-212的表达水平进行测定并利用非条件Logistic回归分析法对二者之间的关联性进行总结，结果表明缺血性脑卒中患者miR-212表达水平显著高于健康人群，并且其表达水平与缺血性脑卒中发病率之间存在着显著的关联性（OR=1.62，95%CI1.05~2.48，P=0.029），原因在于该表达水平的升高将会激活转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）免疫炎症通路，使得大量的炎症细胞因子被释放与血液之中，一旦遇到血管瘀堵或者是阻塞部位时将会于此沉积并诱发局部病变，继而引发缺血性脑卒中。

（3）微小RNA-146ars2910164及微小RNA-499rs3746444。吕国天等[7]利用基因直接测序技术和Taqman-PCR基因分型技术对缺血性脑卒中患者以及健康人群微小RNA-146ars2910164及微小RNA-499rs3746444的单核苷酸多态性进行检测，最终结果发现缺血性脑卒中患者miR-146a rs2910164位点等位基因G频率分布高于健康人群，基因型GG及CG+GG的频率分布亦高于后者，差异均有统计学意义（P＜0.05），2组miR-499rs3746444位点的等位基因与基因型频率分布差异无统计学意义（P>0.05），据此结果该学者认定miR-146a rs2910164单核苷酸多态性可能为缺血性脑卒中的潜在分子作用机制之一，而miR-499 rs3746444则与之并不存在关联性。

用药为临床治疗缺血性脑卒中的重要手段，尤其是随着医药产业的快速发展，使用的药物种类日益多样。王红艳等[8]在其研究中对大剂量阿托伐他汀强化治疗的观察组及小剂量阿托伐他汀治疗的对照组临床疗效进行了对比分析，结果表明大剂量阿托伐他汀强化治疗下患者总有效率更高，表明相较于既往临床采取的小剂量用药，加大阿托伐他汀用药剂量无疑能够进一步提高临床疗效，从而为阿托伐他汀在今后临床治疗中的应用提供了全新的思路。然而，由于缺血性脑卒中患者用药周期往往较长，随着用药时间的延长，机体内不可不免的产生耐药菌株，使得后者疗效随之下降，故此联合用药成为临床的主流治疗思路。杨梅等[9]围绕丁苯酞氯化钠、脑心通胶囊联合丹参酮ⅡA磺酸钠治疗急性缺血性脑卒中的疗效展开分析，结果证实，相较于单纯采用丁苯酞氯化钠静脉滴注，联合用药更有助于降低血清之中的炎性细胞因子含量，但对致残率、复发率却无明显影响。何万福等[10]则是围绕纳洛酮联合依达拉奉的疗效展开分析，结果证实与单纯采取依达拉奉治疗的急性缺血性脑卒中患者相比，纳洛酮联合依达拉奉治疗所取得的总有效率更高，表明该治疗方案应用价值更为明显。

二、^范文提纲

摘要

引言

1 缺血性脑卒中概述

1.1病理病因

1.2发病机制

2 缺血性脑卒中的分子机制及药物发现

2.1缺血性脑卒中的分子机制

2.1.1人白介素1受体

2.1.2Keap1-Nrf2/ARE通路分子

2.1.3Bcl-2、BAX、Caspase-3分子

2.1.4氧化应激分子

2.1.5血栓调节蛋白

2.1.6血管细胞黏附分子-1

2.1.7血管内皮损伤分子

2.1.8血清脂肪细胞分子

2.2缺血性脑卒中的药物发现

2.2.1阿司匹林

2.2.2氯吡格雷

2.2.3阿托伐他汀

2.2.4P2Y12受体拮抗剂

2.2.5三七通舒胶囊

2.2.6依达拉奉

2.2.7阿替普酶

2.2.8鼠神经生长因子

3 结语

参考文献

三、参考文献

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