喹诺酮类药物盐酸莫西沙星合成与质量研究_开题报告

一、文献综述- 2 -

二、^范文提纲- 3 -

三、参考文献- 4 -

一、文献综述

1、莫西沙星是第四代合成 8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，临床应用上主要用其盐酸盐。本品最初由德国拜耳公司研制，于1999 年在德国上市，在2002 年时，在我国上市其片剂，商品名为“拜复乐”，目前还有胶囊及注射液等剂型上市[1]。

莫西沙星是广谱类抗菌药，相对于前三代喹诺酮类药物而言，莫西沙星具有更广的抗菌谱，更高的抗菌活性，其对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌和非典型微生物（支原体、衣原体、军团菌）都具有强大的抗菌活性[2]，另外，对于耐β-内酰胺类、大环内酯类抗生素的菌种，本品也有杀菌效果。莫西沙星的生物利用度高，以片剂口服，药物可快速在胃肠道进行吸收，无首过效应，平均吸收时间为2.4h，约3h 血药达峰值浓度，在健康的人体内，生物利用度可86%~92%[3]。

莫西沙星的结构中在母环的8 位引入甲氧基，使其具有的抗革兰氏阳性菌、厌氧菌的活性明显增强，还使光毒性、细胞毒性降至最低；7 位吡咯烷基增大了本药物的溶解度，不易形成结晶尿。其不良反应少，被广泛应用于临床。

常用的青霉素类药物、头孢类药物、糖肽类药物、大环内酯类药物及四环素类药物,

2、盐酸莫西沙星因具有抗菌谱广，耐用性少、结构简单、给药方便、价格适中等优点，受到医药界的广泛关注。主要剂型口服制剂、注射剂、滴眼剂等。盐酸莫西沙星片1999年首次上市，同年在美国获FDA 批准上市。2002 年销售金额就达到了3.33 亿美元，进入了2002 年世界十大畅销抗生素排名，位列全球市场第8 位。此后每年大幅度上升，2008年上半年销售额达到5.75 亿美元[13]。

在国内，2002 年下半年，莫西沙星在我国上市，该药于2004 年进入国家医保目录，此后连续3 年出现大幅的增长率：2003 年到2016 年的复合增长率达116%。在国内的医药市场中，抗感染类药物已经连续多年排在销售额第1 位，年销售额达200多亿元，占全国药品总销售额的30%。莫西沙星作为新一代喹诺酮类抗菌药，具有良好的经济价值和广阔的市场前景，成为近年来国内外竞相开发和应用的热点药物。因此对合成工艺的优化，降低生产成本，对工业化生产来说可以提升经济效益。同时，优化工艺便于生产过程中杂质的控制，对提升产品的质量水平有良好的应用价值。本文研究的目的在于进一步提高莫西沙星合成中亲核反应的选择性，并对合成工艺参数进行选择优化，提高收率及产品质量，降低生产成本，提升经济效益，奠定产业化的基础。同时，针对本文合成路线开发简便、有效的检测方法，检测相关杂质，并参照《中国药典》[11]和ICH Q2B[12]中关于方法验证的要求，对建立的盐酸莫西沙星含量及相关杂质测定方法进行方法学研究，如专属性、精密度、线性、回收率等，以保证方法的准确、有效，达到控制产品质量的目的。

3.莫西沙星成盐及其精制过程　　莫西沙星经盐酸在乙醇水溶液中成盐反应即可得到盐酸莫西沙星粗品。在已有的工艺条件下，将整个工艺进行中试放大试验，生成盐酸莫西沙星粗产物，利用多次控温重结晶法，得到化学纯度高于99.97％，光学纯度高于99.95％的终产物，高于各标准中对盐酸莫西沙星原料药的要求，整个工艺过程条件温和、简单、易操作，方便工业化，总产率约为61.3％。　　对分步产物经HPLC、IR、MS、1H-NMR谱图解析，对最终产物进行核磁除氢谱、碳谱外的二维核磁共振研究包括DEPT、H-H COSY、HSQC、HMBC等，确认为目标产物。

二、^范文提纲

第一章 综     述 

1.1 莫西沙星简介 

1.2 盐酸莫西沙星合成路线研究进展 

1.2.1 盐酸莫西沙星合成路线 

1.2.2 盐酸莫西沙星合成相关文献研究 

1.3 选题的研究意义和目的 

1.4 拟采用的工艺合成路线 

1.5 拟采用的盐酸莫西沙星含量及相关杂质测定方法 

第二章 盐酸莫西沙星合成工艺研究 

2.1 实验原料和设备 

2.2 实验方案及步骤 

2.2.1 MX10 的制备 

2.2.2 MX13 的制备 

2.3 产品MX13 结构解析 

2.4 结果与讨论 

2.5 结论

第三章 盐酸莫西沙星含量及相关杂质分析方法研究 

3.1 前言 

3.2 仪器与试剂 

3.2.1 仪器 

3.2.2 试剂 

3.3 方法的建立 

3.3.1 美国及欧洲药典中盐酸莫西沙星含量及相关杂质测定方法介绍 

3.3.2 色谱条件的选择 

3.3.3 结果与讨论 

3.4 方法验证 

3.4.1 溶液的制备 

3.4.2 色谱条件及计算公式 

3.4.3 本法测定盐酸莫西沙星含量及相关杂质的方法学研究 

3.4.4 样品含量及相关杂质测定 

3.4.5 样品中R，R 异构体测定 

3.4.6 结果与讨论 

3.5 结论 

三、参考文献

[1]黄道秋，李家莉，莫西沙星的临床应用[J]，中国医院药学杂志，2007，27（3):372-373

[2]Yu HongXu，Dong Li，Xin Yu Liu，Yu Zhen Li，Jian Lu，High performance liquid chromatography assay with ultraviolet detection for moxifloxacin:Validation and application to a

pharmacokinetic study in Chinese volunteers[J]，Journal of Chromatography B， 2010，878:3437-3441

[3]翟红，抗菌药物莫西沙星的合成[D]，太原，太原理工大学，2007：7

[4]张柯华，张柏林，陈喆，方国苏，冯立春，余方苗，张继旭，朱航昌，一种莫西沙星盐酸盐的制备方法[P]，CN103159759 [5]邹美香，郭建锋，段桂运，孙歆慧，蒋庆峰，雷勇胜，一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法[P]，CN103172629

[5]徐虹，王威，张铮，贺清凯，赵德，一种莫西沙星和其盐中间体及其制备方法[P]，CN103159759.2013-06-19

[6]刘明亮，魏永刚，孙兰英，郭慧元，莫西沙星的合成[J]，中国医药工业杂志，2004，35（3）: 129-131

[7]翟红，常瑜，相会明，宋广慧，莫西沙星的合成[J]，化工生产与技术，2007，14（6）: 15-17，41

[8]王庆娟，王秀娟，郭彦玲，盐酸莫西沙星的合成研究[J]，齐鲁药事，2011，30（12）：683-684

[9]马好，HPLC 法测定盐酸莫西沙星含量及其有关物质[J]，中国现代药物应用2012

[10]苏敏，章志强，谭亚亚，章武强，马卫东，HPLC 法测定盐酸莫西沙星葡萄糖注射液中有关物质的含量[J]，药品鉴定，2013，3（18）：116-117，120

[11]国家药典委员会，中华人民共和国药典，2010 版，二部，附录XIX A 药品质量标准分析方法验证指导原则，中国：2010-01

[12]周海钧，药品注册的国际技术要求，中国，2006：87-98

[13]高金华，抗菌新药莫西沙星关键中间体的合成研究[D]，杭州，浙江工业大学，2012：6