肝肿瘤靶向给药的研究进展_开题报告

1.开题报告主要内容包括：封面、文献综述、^范文提纲（需提供二级提纲）、参考文献（10篇以上）。 

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1.文献综述

　肝癌（HCC）是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，中 国作为一个肝炎大国，HCC 的病死率在恶性肿瘤死亡 率中位居第二 [1]。手术、化疗和放疗是三大常规治疗方 法。由于手术和放疗存在低切除率、高复发率、不经济 等问题，肝癌的药物治疗仍十分重要。但大部分传统化 疗药物由于细胞毒性强、组织选择性差，导致的疗效 低、毒副反应重、生活质量差等问题也十分严重。其他适用于初诊 HCC 病人的治疗方法均可应用于复发性 HCC 的治疗。 HCC 根治性治疗术后预防复发的辅助治疗包括经动脉化 疗栓塞（TACE）、系统化疗、干扰素、核苷酸类似物、维生素 A或K2、过继免疫治疗、肿瘤疫苗和肝素酶抑制剂等，但尚 未达成广泛的一致接受或应用［1］ 。

2..^范文提纲

1　肝癌治疗靶点及靶向药物 　　

目前肝癌致病机制主要涉及 3 类信号通路异常：

 ① 肝组织受损，肝细胞持续性再生，最终诱发癌变； 

② 基因组不稳定及表观遗传学改变的癌变；

③ 细胞微 环境改变形成肝癌。以这 3 类信号通路作为靶点，对 直接作用于信号通路上下游家族成员药物的一系列研 究具有应用前景 [2]。

 1.1　生长因子信号通路 

1.1.1　血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子 （EGFR）　肿瘤细胞迅速繁殖主要通过血行转移扩 散，大多数肝癌细胞及其周围的间质中常可发现由多 种过表达的促血管生成因子导致的血管异常增生现象。 其中主要以 VEGF 为代表 [3]。因此肝癌的有效治疗靶 点可从 VEGF 及其受体入手。另外在肝癌中存在的 EGFR 高表达；表明 EGFR 可为治疗靶点。临床上使 用的吉非替尼通过抑制 EGFR 实现肝癌的治疗作用也 证实了这点。

 1.1.2　胰岛素样生长因子（IGF）信号通路　在人类肝 癌细胞中，以组成性激活状态出现的 IGF 信号通路， 可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡来加速癌变进程。 整个通路中促 HCC 生长的生物活性机制主要由 IGF1R 介导，而 IGF2R 则有一定的抑癌基因特征 [4]。因此以 IGF1R 为靶点研发药物，结果发现研发药物具有较好 的临床疗效 [5]，但是此类药物本身具有特异性差异， 可能会带来糖尿病症状、神经细胞损伤及肝细胞毒性 等不良反应，故还需深入研究。

2 HCC分子靶向治疗机制概述 

HCC的发生、发展及其复发转移与多种基因突变及细 胞信号传导通路密切相关，包括异常的生长因子激活、细 胞分裂信号途径（如RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKP/mTOR 通路）持续活化，抗细胞凋亡信号（p53和PTEN基因）失调 和新生血管异常增生等［3］ 。其中，细胞信号传导通路在细 胞周期调控、基因表达、细胞增殖和分化过程中起到重要 作用。大部分刺激生长的因子，包括表皮生长因子（EGF）、 血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子 （VEGF）等与细胞表面相应的受体结合后，通过这些信号 通路，将生长因子的信号带入细胞核，从而发挥调节基因 转录和促进细胞增殖的作用。HCC发病机制提示我们，在 肿瘤细胞增殖过程中可能存在着多个潜在的治疗靶点，分 子靶向药物通过阻断潜在的靶点，来控制细胞基因表达， 从而产生抑制或杀死肿瘤细胞的效应［4］ 。多靶点的酪氨酸 激酶抑制剂（TKI）——索拉非尼向临床的成功转化被视为 HCC治疗领域的里程碑。

3　肝靶向机制及剂型

肝脏主动靶向设计的研究 

肝脏主动靶向设计的原理主要包括两大类。一是 抗体介导主动靶向：常用特异性抗体或单克隆抗体（如 抗人肝癌蛋白抗体、抗人肝癌和甲胎蛋白单克隆抗体 等）来标记或交联药物以达到特异性靶向治疗；但此 类药物常为大分子，进入实体瘤深部的药物量少，故 在临床治疗上有一定局限性。二是受体介导主动靶向： 受体的结合部位能特异性的识别、结合相对应的配基， 配基作为载体药物与之共轭，实现靶向性。在肝靶向 药物制剂中以受体介导的主动靶向设计居多，现总结 如下。

3.1.1　去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）介导的肝靶向 系统　ASGP-R 只存在于哺乳动物肝实质细胞上，H1 是其发挥功能的主要亚基，能专一性识别、结合、内 吞末端为β-1，4 链半乳糖的偶联物，将其主动转运 至肝细胞内部，增强肝靶向性。然后重新转运到细 胞膜上，参与下一轮循环具有高效性。乳糖酸壳聚糖 SPIO 纳米颗粒、α- 常春藤皂苷壳聚糖纳米粒的体内 外肝靶向抗癌活性研究均证明乳糖化的偶联药物由于 ASGP-R 的存在均具有明显的肝靶向性 [21-22]。

 3.1.2　甘露糖受体介导的肝靶向系统　一些含有糖基 的抗癌复合药物由于肝非实质细胞膜上的甘露糖受体 而具有肝靶向性。如用甘露糖和人血清白蛋白修饰的 麦考酚酸与原药体内分布相比，修饰物在肝星状细胞 中的浓度明显要高，差异有统计学意义 [23]。 

3.1.3　甘草酸 / 甘草次酸（GA）特异性结合受体介导 的肝靶向系统　肝细胞膜表面存在大量特异性 GA 结 合位点，因此用 GA 修饰的载体药物具有明显的趋肝 性，临床上常使用的甘草其主要有效成分是甘草酸 / GA，具有较好的肝组织分布特性和保肝解毒活性，因 此常与抗肝癌药物合用发挥一定的药理协同作用 [24-25]。 但 GA 长期使用会产生醛固酮样不良反应（如高血压、 低血钾、水钠潴留等类肾上腺素皮质功能亢进症状）， 针对此问题国外研究则报道将 GA 11 位羰基还原为亚 甲基后醛固酮样不良反应会降低 [26]。

表 1　不同靶点下的新型分子代表药物

Tab 1 Novel molecular classical drugs of different targets 

靶点及机制 （target and mechanism） 代表药物 （classical drug） 研究报道 （the researched report）

生长因子 / 受体及其抑制剂          吉非替尼               选择性抑制 EGFR，不影响 ErbB2 和        VEGFR；抑制 HCC 细胞增殖 [11] 

RTK 酪氨酸激酶家族 EGFR 抑制剂    埃罗替尼、               Ⅱ期临床试验已经证实了其在肝细胞癌晚期患者治疗的安全性和有效性 [12]

细胞信号通路及其抑制剂 Ras/Raf/Mek/Erk 通路 NVP-AAL881 Raf 小分子抑制剂抑制 HCC 细胞的增殖 [17] 

Wnt 通路           AZD6244 Mek             激酶抑制剂进入临床Ⅱ期试验 [18]

COX-2 抑制剂                    塞来昔布、    属 COX-2 选择性抑制剂，常作为抗肝癌药物的生物反应调节剂辅助其

 罗非昔布       他抗癌药物（如 5- 氟尿嘧啶）提高抗癌疗效

3.1.4　脂蛋白受体介导的肝靶向系统　脂蛋白是传输胆 固醇和其他类脂成分的内源性载体微粒，其中低密度脂 蛋白（LDL）主要经肝内特定的 LDL 受体清除。在某些 癌细胞表面 LDL 受体的活性及数量高出正常细胞 20 倍 以上，显示较强的 LDL 摄取能力，故用 LDL 荷载抗肝癌药物，可显著提高药物对肝癌细胞的靶向性 [27]。

3.1.5　胆酸受体介导的肝靶向系统　胆汁酸可与肝细 胞膜表面钠离子 - 牛磺胆酸转运多肽特异性结合，被 肝脏细胞吸收，故抗癌药顺铂衍生物常与胆酸结合形 成偶合物来增加药物的肝吸收率，达到靶向目的 [23]。 此外内源性胆酸物质良好的生物兼容性，使其成为目 前唯一口服有效的小分子肝靶向载体。

3.2　肝脏被动靶向制剂的研究 

3.2.1　毫微粒　粒径在 10 ～ 1000 nm，由大分子物 质构成的毫微球、毫微囊、纳米粒统称为毫微粒，作 为载体。药物通过溶解、夹嵌、吸附等方式与之结 合。针对单体化学物质一般通过乳化 - 聚合法、界 面缩聚法、离子交联法制备；针对大分子材料一般 用自发乳化溶剂扩散法、乳化法、乳浊 - 液相分离 法制备。抗癌药物的毫微粒制剂约 60% ～ 90% 分 布在肝内，具有靶组织缓释作用。如王炎等 [28] 对丹 参酮ⅡA 聚乳酸载药纳米粒家兔体内药物代谢动力 学进行研究。结果显示静脉给药 2 h 后，相比于丹 参酮溶液组乳酸载药纳米粒在肝脏中药物浓度提高 了 5 倍以上；舒苗江等 [29] 在索拉非尼（SAF）免疫 毫微球抗 ACC 实验中发现：体内实验 HAb18 偶联的 SAF 毫微球对荷瘤裸鼠瘤重量和体积的抑制率分别为 （78.21±2.22）%、（76.82±2.12）%，相比于 SAF 溶液 组的（32.54±1.36）%、（31.67±1.54）%，差异具有统 计学意义（P ＜ 0.001），此外由于毫微球的缓释作用， ACC 组织处于有效药物浓度中的时间更长，杀伤活性 也更强。 

3.2.2　微球和微乳　粒径通常为 1 ～ 250 μm 的骨架型 微小球状实体叫做微球。当微球粒径小于 7 μm 时一般 被肝、脾中巨噬细胞摄取，在体内呈特异性分布；微 乳则指油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当的比例 下自发形成的一种热力学稳定的油水混合系统。药物 溶解或分散在微乳或微球当中，通过控制粒径大小和 增加修饰材料 [29]，达到肝靶向的效果。阿霉素微泡 - 微球复合体 [30] 在二维超声的监控下靶向爆破定位释放 药物，实现了显著抑制 VX2 肝癌的增殖，促进凋亡的 作用；刘晓亮等 [31] 制备的水飞蓟宾亚微乳剂，以水飞 蓟宾溶液作为参比制剂，亚微乳剂在肝、肺的总靶向 系数均高于参比制剂组，相对摄取率、药物分布效率 也大于 1。可见微球和微乳有可能成为抗癌药物靶向 输送的重要载体之一。 

3.2.3　脂质体　脂质体系将药物包封于类脂质双分子 68 Central South Pharmacy. January 2017, Vol. 15 No.1　中南药学 2017 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 层内形成的微型小囊，又称为类脂小球或液晶微囊， 类脂双分子层结构类似于生物膜，从而脂质体又被称 为“人工生物膜”[30]。其静脉给药进入体内后立即被巨 噬细胞吞噬，从而主要分布于肝脏和脾脏，具有很好 的细胞亲和性、组织相容性。脂质体作为肝靶向药物 载体优点归纳如下：① 粒径大小实现靶向给药；② 生 物相容性可融合进细胞内部，充分渗透，达到细胞内 靶向的作用；③ 包封药物使药物免受降解，对某些毒 性药物避免直接接触细胞，减少不良反应。以脂质体 为载体的肝靶向药物主要有：阿霉素＋槲皮素、贝尼 尔、紫杉醇、更昔洛韦等。 3.2.4　药质体　药物通过共价键与脂质结合后溶解性 质改变而自动形成腔体分散体系，或在水中分子自组 装亦或与少量表面活性剂混合后形成泡囊等高度分散 的聚集体叫做药质体 [31]，具有两亲性。它和传统给药 系统脂质体均有两亲性，主要区别在于：药质体中的 药物本身就是药物载体，因此载药量大、稳定性好； 高度分散特性使其具有靶向性。金义光等 [34] 制备的阿 昔洛韦（SAGS）药质体，家兔静脉注射后迅速分布到 网状内皮系统（包括肝脾肺）中，0.5 h 时肝中 SAGS 占给药剂量 50 % 以上，组织浓度为 436 μg·g－1 。 　　通常单一性的被动靶向制剂在肝靶向性方面效果 不是很理想，故常常利用主动靶向的机制，选择一些 特异性材料来修饰提高靶向性。其中修饰材料主要包 括：多糖及其衍生物类（半乳糖、壳聚糖、甘露糖、 透明质酸等）、GA 类、类脂类、抗体类等。其中特别 指出在脂质体的修饰材料中常常可见很多聚合物类、 肽类，但此类材料主要为增加脂质体的稳定性，对增 加肝靶向性没有太多影响。而像聚乙二醇类反而会降 低肝靶向性。

3.3　肝脏物理化学靶向制剂的研究 

3.3.1　动脉栓塞靶向给药　对于瘤体较大、结节较多 或不能切除的 ACC 中晚期患者可首选动脉栓塞靶向治 疗。抗肿瘤效果好，且不会产生肝功能衰竭。其原理 主要包括两个方面：① ACC 血供 95% 来自动脉，栓 塞剂通过动脉插入靶组织闭锁肿瘤血管，供血与营养 不足，肝癌细胞缺血坏死；② 栓塞剂中包含的抗肿瘤 药物在栓塞部位定向释放长时间维持高浓度。其中动 脉栓塞制剂通常以微球的剂型出现，如去甲斑蝥素壳 聚糖肝动脉栓塞微球 [35]。在其对 VX-2 肝癌的治疗中 发现：微球组给药对肿瘤生长持续抑制的观察期有 14 d，而去甲斑蝥素组只有 3 d，病理观察也发现微球组 效果更好。

3.3.2　磁性导向给药　磁性导向给药系统有磁性微球、 磁性毫微粒、磁性脂质体和磁性乳剂等。如王莹等 [36] 制备的苦参碱磁性壳聚糖微球，24 h 累积缓慢释放苦 参碱 79.6%，延长了半衰期，减少了因剂量过大带来 的不良反应，增强了肝脏靶向效果。 　　当在肝脏聚焦外加磁场时便有肝靶向作用。但这 类制剂影响导向效果的不可控因素太多（如磁性载体 的大小、磁场强度、磁距、肿瘤部位的血管分布）以 及磁性微粉易于在肝、肾脏的网状内皮系统沉积，造 成中毒导致其在应用方面受到了很大的限制。

4未来研究方向 将来HCC靶向治疗方案主要考虑以下几个方向：（1） 不同作用机制和靶点的药物联合治疗，多方位阻断信号通 路；（2）针对同一靶点的药物联合应用，增强协同阻断作 用；（3）分子靶向药物联合化疗药物，以期治疗效果最大 化；（4）针对个体差异性和遗传多态性，尽可能寻找不同分 子靶向药物的特异性且可预测其药效、毒性的分子生物学 标记，以期建立个体化治疗方案。靶向治疗有望提高HCC 根治性治疗术后复发转移的临床防治水平。

3.参考文献

［1］ Zhong JH，Li H，Li LQ，et al.Adjuvant therapy options following curative treatment of hepatocellular carcinoma：a systematic review of randomized trials［J］.Eur J Surg Oncol，2012，38(4)： 286-295. 

［2］ Llovet JM，Bruix J. Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2008，48(4)：1312-1327. 

［3］ Villanueva A，Minguez B，Forner A，et al. Hepatocellular carcinoma：novel molecular approaches for diagnosis，prognosis，and therapy［J］.Annu Rev Med，2010，61：317-328. 

［4］ Tommasi S，Pinto R，Pilato B，et al. Molecular pathways and related target therapies in liver carcinoma［J］.Curr Pharm Des， 2007，13(32)：3279-3287. 

［5］ Villanueva A，Llovet JM. Targeted therapies for hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2011，140(5)：1410-1426. 

［6］ Philip PA，Mahoney MR，Allmer C，et al. Phase Ⅱ study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced hepatocellular cancer ［J］. J Clin Oncol，2005，23(27)：6657-6663.

 ［7］ Thomas MB，Chadha R，Glover K，et al. Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］. Cancer，2007，110(5)：1059-1067.

[8] Kelley RK，Nimeiri HS，Munster PN，et al. Temsirolimus combined with sorafenib in hepatocellular carcinoma： a phase I dose-finding trial with pharmacokinetic and biomarker correlates [J]. Ann Oncol，2013，24（7）：1900- 1907.

 [9] 李光兵，杨华瑜，毛一雷，等 . FH535 抑制人肝癌细胞 HepG2 增殖及 cyclin D 表达 [J]. 中华临床医师杂志：电 子版，2012，6（6）：1413-1416.

 [10] Liu Q，Liu L，Zhao Y，et al. Hypoxia induces genomic DNA demethylation through the activation of HIF-1α and transcriptional upregulation of MAT2A in hepatoma cells [J]. Mol Cancer Ther，2011，10（6）：1113-1123.

 [11] 叶莹仪 . 健脾理气方联合吉非替尼对 HepG2 细胞的抑制 作用及机制研究 [D]. 广州：广州中医药大学，2014.

 [12] Thomas MB，Morris JS，Chadha R，et al. PhaseⅡtrial of the combination of bevacizumab and erlotinib in patients who have advanced hepatocellular carcinoma [J]. J Clin Oncol，2009，27（6）：843-850. 

[13] 马占军，黄俏俏，杨晶晶，等 . 西妥昔单抗联合表阿霉 素对人肝癌细胞株 HepG2 体外生长的影响 [J]. 首都食品 与医药，2016，（4）：44.

 [14] Zhang X，Yang XR，Huang XW，et al. Sorafenib in treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma：a systematic review [J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International，2012，11（5）：458-466.

 [15] Hernandez-Gea V，Toffanin S，Friedman SL，et al. Role of the microenvironment in the pathogenesis and treatment of hepatocellular carcinoma [J]. Gastroenterology，2013， 144（3）：512-527. 

[16] 赵子影 . 贝伐单抗联合标准二线化疗方案在 mCRC 中的 药物经济学研究 [D]. 长沙：中南大学，2014.

 [17] Xu T，Wang NS，Fu LL，et al. Celecoxib inhibits growth of human autosomal dominant polycystic kidney cyst-lining epithelial cells through the VEGF/Raf/MAPK/ERK signaling pathway [J]. Mol Biol Rep，2012，39（7）：7743- 7753.

 [18] Liu YL，Yang PM，Shun CT，et al. Autophagy potentiates the anti-cancer effects of the histone deacetylase inhibitors in hepatocellular carcinoma [J]. Autophagy，2010，6 （8）：1057-1065. 

[19] 刘欢 . AZD8055 对人肝癌细胞系 HepG_2 的影响及作用 机制的研究 [D]. 长沙：中南大学，2013.

 [20] Mao JT，Roth MD，Fishbein MC，et al. Lung cancer chemoprevention with celecoxib in former smokers [J]. Cancer Prev Res（Phila），2011，4（7）：984-993.