阿尔茨海默病的药物治疗及机制研究_开题报告 (2)

关键词：阿尔茨海默病  药物  治疗  机制研究

文献综述

（一）历史

20世纪初（1906年），德国Alois  Alzheimerr医生首次报告1例55岁女性病例，该患者在生前已多年遭受严重的包括——记忆、语言和社交能力在内的认知功能障碍的折磨。至此，阿尔茨海默病载入医学史册已110年，该病的发现为人类了解痴呆开辟了崭新的天地。

（二）现状

根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）2014年公布的数据，目前全球约有44.40×106例痴呆患者，每年新增病例约7.70×106例，平均每4秒即新发1例（脑卒中每7秒新发1例）。但新的调查显示，2015年全球阿尔茨海默病患者为4680万人，预计2030年将达到7470万人，2050年更突破1亿3150万人。而且大部分的新增病例会出现在中低收入国家：2015年，全球58%的阿尔茨海默病患者住在现今的中低收入国家，在2030年将增加到63%，2050年则达到68%。阿尔茨海默病死亡率高，仅次于心血管疾病、脑血管疾病、癌症。同样，阿尔茨海默病致残率也高。因此，阿尔茨海默病将成为21世纪威胁人类的最严重疾病之一。

（二）已有成果

根据遗传方式，AD可分为家族性AD和散发性AD，其中散发性多于家族性。根据发病年龄，以65岁为界，可分为早发型和迟发型两种，迟发型多于早发型。

阿尔茨海默病的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑和神经元内神经纤维缠结。淀粉斑内同时与ApoE、炎症反应的急性期物质存在；而脑膜、大脑皮质表面血管内也可见β-淀粉样蛋白沉积，这些物质的沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由tau蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。“淀粉样级联假说”在AD的发病机理中占据着重要地位，这个假说有着众多的遗传学、分子学、生物化学和神经病理学的发现做基础。虽然淀粉斑和神经纤维缠结两者的关系至今尚未明了，但一般认为AD患者中神经纤维缠结是淀粉样蛋白所引起的代谢性事件的产物。

后天因素对AD的发病率也有一定的影响。衰老是AD的重要机理之一，国内老年患病率约为2%-5%，≥65岁后，每隔5年，患病数可增加1倍。高龄老人可达10%-20%以上，每年新发病约1%左右。受教育程度也会影响AD发病，且受教育程度低的患病率高于受教育程度高的，受教育水平高者，其大脑皮质突触可能更多，处理信息能力较高，对AD的患病有较大的抵抗力，高文化水平可推迟发病。另外，性别、肥胖、缺乏运动、抑郁、精神抑制药均可影响AD的发病。

阿尔茨海默病的发病机制主要是海马和前脑基底部神经元脱失。但其发病原因还不是十分清楚，提出了大量假说，包括胆碱能、β淀粉样蛋白、应激适应性衰竭、神经元自由基损伤、兴奋性氨基酸毒性、钙平衡失调、基因突变、内分泌失调、神经细胞凋亡、炎症反应等等。所以到目前为止，仍缺乏特异的治疗方法，在临床上药物治疗仍作为主要治疗手段。目前在临床上应用的抗痴呆药物和治疗策略也比较多样，如中枢胆碱能药物、抗氧化剂、钙拮抗剂、改善脑缺氧的促智药物、血管扩张剂等。其中普遍得到公认的，疗效较为明显得是中枢胆碱能药物。但目前还没有从根本上预防和治疗老年痴呆的有效方法。

    AD的病理过程参与者是线粒体，众多证据表明线粒体的功能异常对AD的发病起到了关键作用。此外，线粒体也是可溶性Aβ聚合物的主要胞内靶标之一。多靶点导向配体（MTDL）设计策略将很可能成为未来治疗AD的主流方法。

（三）展望

    自从发现AD以来，对该病的研究和认识已经过去了100余年。最近20年是对AD发病机制研究和临床药物治疗研究发展较快的时期。随着对AD发病过程中Aβ的聚集和沉积而产生的神经毒性作用和高磷酸化的Tau蛋白对神经细胞代谢影响的分子作用机制的深入研究。人们对AD的发病机制已有了较系统的了解。随着动物模型及临床实践的研究，从多层面、多途径、多靶点作用，可影响神经递质、抗氧化、抗神经毒素、调节内分泌、改善免疫功能，直至影响基因的表达等药物，对AD的治疗有一定的优势。

二、^范文提纲

1.阿尔茨海默病的发病机制和危险因素

1.1阿尔茨海默病的发病机制

1.2阿尔茨海默病的危险因素

2．阿尔茨海默病的药物治疗

2.1乙酰胆碱酯酶抑制剂

2.1.1他克林（tacrine）

2.1.2多奈哌齐（donepezil）

2.1.3利斯的明（rivastigmine）

2.1.4石杉碱甲（huperzine A）

2.2 NMDA受体拮抗剂

2.2.1美金刚（memantine）

2.3中枢兴奋剂类益智药

2.3.1吡拉西坦（piracetam）

2.4减少淀粉样蛋白产生的药物

2.4.1β-分泌酶抑制剂

2.4.2γ-分泌酶抑制剂

2.5抗Aβ聚集的药物

2.6以Tau-蛋白为靶点的药物

2.7其他类药物

三、参考文献

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