小分子靶向抗肿瘤药物的原理以及研究进展_开题报告

（一）抗肿瘤药物的市场概述

无论是在发达国家亦或是发展中国家，癌症都是死亡率最高的疾病，并且其死亡率和发病率仍不断增高。临床资料表明，近年癌症发病年龄逐渐提前，呈年轻化趋势，而某些成人易患的癌症甚至已盯上儿童。可以说癌症是人类需要克服的重大医疗难题之一，抗肿瘤药物市场的潜力巨大。据全球癌症发病和死亡预测数据，2020年预计全球癌症发病1650.5万人，死亡人数将达1036.0万人，中国2030年癌症病发500万人，死亡人数将达386万人。据IMS数据，2012年-2016年中国抗肿瘤市场由603亿元增长至1109亿元，年均复合增长率约为16.5%，预计2018年市场规模可达1447亿元，未来十年的市场空间依然很大。

根据前瞻产业研究院发布的《2018-2023年中国生物医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》数据显示，在2016年全球前10大抗肿瘤药中，有9种为靶向抗癌药，其中3种为大分子靶向抗肿瘤药、6种为小分子靶向抗肿瘤药，2016年合计销售额共422.04亿美元，占2016年全球抗肿瘤处方药市场份额约49.5%。随着越来越多的关键驱动基因被发现，分子靶向药物在肿瘤治疗中展现显著的疗效，市场表现良好，逐渐成为抗肿瘤药物的主流。

分子靶向抗肿瘤药物的原理

分子靶向药物主要根据正常人体细胞和肿瘤细胞在基因、信号转导以及酶等分子生物学上的差异，通过靶向作用抑制肿瘤细胞增殖，减少肿瘤细胞数量。肿瘤治疗的主要依据是患者的实际情况，对于肿瘤早期且没有出现扩散的患者可采用手术治疗，对于中晚期肿瘤患者通常采用放疗、化疗或者放化疗，但放化疗过程对正常细胞的伤害较大，患者不仅需要承受较大的痛苦，而且治疗期间出现的不良反应会导致病情进一步加重。分子靶向药物的研究是建立在分子水平上的，而且靶向药物可以识别肿瘤细胞，一般不会对正常组织细胞造成伤害，治疗过程中的不良反应较少。靶向药物可以通过多种途径实现对肿瘤细胞的抑制和杀伤，目前常见的肺癌、乳腺癌、肝癌等均有相应的靶向抗肿瘤药物。

（三）不同作用机制的小分子靶向药物

分子靶向药物目前尚无统一的分类方法，在治疗剂量下，仅作用于单个靶点的药物称单靶点抑制剂。相对于单靶点抑制剂，在治疗剂量下，同时作用于多个靶点的药物称多靶点抑制剂。

单靶点抑制剂因其不同的作用机制，又可以分为：1、BCr-Abl抑制剂。其代表性化合物就是伊马替尼，是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂，1992年人工合成，2001年通过FDA批准，开创了通过抑制肿瘤细胞增殖的信号转导通路达到抗肿瘤的新途径；2、表皮生长因子（EGFR）抑制剂。其代表性化合物就是吉非替尼，作为苯胺喹唑啉衍生物，是一种选择性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制药；3、表皮生长因子受体2（HER-2）抑制剂。其代表性化合物是曲妥珠单抗，作为DNA重组人源化单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞；4、血管内皮生长因子（VEGF0抑制剂。其代表性化合物是贝伐珠单抗，作为重组人源化单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子，减少肿瘤的血管形成，抑制肿瘤生长与转移，用于治疗各类转移性癌症，可以对结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。5、mTOR抑制剂。其代表性化合物是依维莫司，作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mToR）小分子抑制剂，具有抗肿瘤和抑制血管的双重作用，能有效抑制肿瘤细胞增殖、代谢以及血管生成。临床用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤；伴结节性硬化的肾血管平滑肌脂肪瘤；伴结节性硬化的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤；晚期激素受体阳性HER-2阴性的乳腺癌以及舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。

多靶点抑制剂因作用于肿瘤细胞的多个靶点、多个环节，故相比于单一靶点类药物治疗范围更宽，且不易产生耐药性，主要有1、索拉非尼，作为新型多靶点抗肿瘤药物，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。2、舒尼替尼，是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用，其上市十几年来，基于大量临床研究证据，已被多个国家和地区的医学指南推荐作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物。3、拉帕替尼，拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2），临床上主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。4、阿法替尼，是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，适用于以下治疗：1具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗2含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。

二、^范文提纲

1前言

2分子靶向抗肿瘤药物的原理

3单一靶点类

3.1 BCr-Abl抑制剂

3.2表皮生长因子（EGFR）抑制剂

3.3表皮生长因子受体2（HER-2）抑制剂

3.4血管内皮生长因子（VEGF0抑制剂

3.5 mTOR抑制剂

4多靶点抑制剂

4.1索拉非尼

4.2舒尼替尼

4.3拉帕替尼

4.4阿法替尼

5结语

三、参考文献

[1] 李敏.吴日伟.中国生物工程杂志，2017，37（4）：125-133.

[2] 熊杏安.王宗喜.分子靶向抗肿瘤药物研究进展，长江大学学报(自科版)，2014，11(21)：103-105.

[3] 李雪松.夏锋.肝癌分子靶向药物治疗进展［J］，中国实用外科杂志，2014，34(8)：786-789. 

[4] 左晖.郭晓汐.张宽仁.分子靶向药物个体化肿瘤治疗与网络联合进展［J］，

中国新药与临床杂，2015，34(5)：330-335.

[5] 齐雪静.郑楠楠.高亚男.等.线粒体靶向分子抗肿瘤应用的研究进展［J］，

中国药学杂志，2015， 50(9)：741-744.

[6] 姜巩.魏凤梅.严小杰.等.分子靶向抗肿瘤药物研究进展［J］，肿瘤药学，2016， 6(3)：182-184.

[7] 陈业盛,孙志为,孟春城.等.原发性肝癌分子生物学机制和相关分子靶向药物的研究进展［J］，世界华人消化杂志，2015，23(6)：914-924.

[8] 朱依谆.殷明.邹莉波.等．药理学，北京：人民卫生出版社，2016：504-509.

[9] 于元元.冯柳.刘京京.等.抗肿瘤药物全球市场分析，药事管理，2013，48(2)： 155-158.

[10] 柏静.杨长福.黄高.等.小分子靶向抗肿瘤药物的研究进展，肿瘤药学，2015，5(3)：168-173.

[11] 胡宏祥.王学清.张华.等.分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展，药学学报，2015，50 (10)：1232-1239.

[12] 孙金.朱晓鹤.王珊.等.近5年FDA批准的抗肿瘤靶向新药的概况［J］，中国新药杂志，2016，25(1)：1-6.

[13] Chen W.Zheng R.Baade P D.et al.Cancer statistics in China，2015，CA Cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.

[14] CHACKO S.SAMANTA S.Hepatocellular carcinoma:A life－threatening disease [J].Biomed Pharmacother，2016，4(16)：31580.

[15] KIM S.ABOU－ALFA G K.The role of tyrosine kinase inhib-itors in hepatocellular carcinoma [J].Clin Adv Hematol Oncol，2014，12(1)：36.