阿糖胞苷治疗肿瘤的活性研究开题报告

引言

近些年，社会平均年龄的增长，环境的恶化，饮食生活习惯改变等种种原因，导致肿瘤患者越来越多，全世界几乎每10秒就有一个人被诊断出癌症。肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。比如白血病是一种血液系统的恶性肿瘤。肿瘤患者数量快速增长，近几年人们对于肿瘤化疗方面的研究也越来越重视，也取得了很大的进步。

本文对近几年阿糖胞苷治疗白血病、淋巴癌等恶性癌症的研究做一概述。文中所用到的文献资料主要来源于高校学报，国内外杂志、书刊等。

一、阿糖胞苷对不同肿瘤活性研究

①近年来，急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的完全缓解率有了明显改善，但仍有大部分患者最终死于复发。据已研究的结果表明，大剂量阿糖胞治疗时可顺利透过血脑脊液屏障，又因中枢神经系统中胞苷脱氨酶活力很低，有利阿糖胞苷在中枢神经系统内维持较长时间的有效药物浓度，故中、大剂量阿糖胞苷(ID/HDAra-C)用于治疗缓解期急性非淋巴细胞白血病[1-2]；②阿糖胞苷对子宫颈癌细胞端粒酶的活性影响有抑制作用。自从Morin[3]首次在人的癌细胞系中发现端粒酶以来。“端粒端粒酶”假说已为越来越多的研究结果所证实。最近有文献报道[4]，在诱导肿瘤分化的过程中可检测到端粒酶活性的下降，抑制端粒酶活性可以抑制肿瘤细胞的生长。阿糖胞苷可能直接通过竞争性抑制端粒酶及诱导凋亡而调节酶活性。然而，端粒酶活性的调节机制仍不清楚，阿糖胞苷是否通过其他途径下调端粒酶活性仍需进一步研究证实。③白血病是儿童最常见的恶性血液肿瘤，我国15 岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15000例，90％为急性白血病，其中急性髓性白血病（AML）占儿童白血病的30%[5]。HDAra-C是目前治疗急性髓性白血病有效手段之一，HD-Ara-C 通过产生渗透浓度增加白血病细胞的摄入，并激活胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶使细胞内的磷酸化浓度增加，达到克服耐药的目的。但在治疗儿童AML 过程中， 如何在合适的化疗阶段使用HD-Ara-C 的最佳剂量是我们亟待解决的课题。

二、阿糖胞苷联合其他药物提高治疗肿瘤性疾病的研究

除了阿糖胞苷外治疗肿瘤细胞的药物也很多，如：鸦胆子油乳、米托蒽醌、甲氨蝶呤等，但这些药物单用往往疗效不佳。①鸦胆子油乳联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓细胞白血病[6]，以往研究表明,鸦胆子油乳具有骨髓保护、免疫调节及多靶点的抗肿瘤作用。有研究证实小剂量阿糖胞苷（LD-Ara-C）可能有诱导分化作用。LD-Ara-C毒性反应可耐受，适合老年人，用LD-Ara-C皮下给药能长时间维持血药浓度，使细胞增殖过程中有更多的机会进入敏感相，杀伤更多的白血病细胞。而联合用药后使血液毒性反应明显降低，明显提高免疫功能，故认为鸦胆子油乳联合阿糖胞苷方案治疗AML可改善病人的生存质量，减少化疗的毒副作用，提高病人的耐受性；②米托蒽醌为蒽环类抗肿瘤药物，具有较强的抗癌活性，与其他蒽环类药物相比，较少引起黏膜炎和心脏毒性[7],国内几个较大白血病协作组应用米托蒽醌治疗老年急性白血病证实疗效较好而心毒性等相对较低[8]，当与Ara-C联合用药后，治疗老年急性髓细胞白血病疗效较好。降低了早期死亡率，延长了生存期；③在由国际淋巴瘤联盟和中国抗淋巴瘤联盟主办的国际 T细胞淋巴瘤（PTCL）临床治疗大会上推荐，阿糖胞苷+大剂量甲氨蝶呤NCCN是PTCL—线治疗方案之一。

三、举例国内对阿糖胞苷抗肿瘤活性有重大意义的研究

①通过对阿糖胞苷代谢过程进行调整，或对肿瘤细胞生物学行为进行调节，均可增强其抗肿瘤作用[9]，代谢过程调整包括抑制脱氧胞苷脱氨酶和增强脱氧胞苷脱激酶活性；②合并表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCC）能增强阿糖胞苷对人早幼粒白血病（HL-60）细胞的增值抑制作用[10], 阿糖胞苷可使HL-60细胞阻滞与G1期，S期细胞减少，LD- EGCC对细胞周期几无影响，但增强了Ara-C的细胞期阻滞作用及细胞凋亡。③将Ara-C于卟啉以共价键连接合成新型的阿糖胞苷卟啉衍生物（AHP）插入反应进一步合成了4中金属卟啉抗癌光敏剂，并考察新和成的光敏剂的体外光动力抗肿瘤活性，采用8W光源、药物浓度为25μmol/L、含药培养4h及光照30min的情况下，Zn-AHP对人乳腺癌细胞的光动力杀伤力平均可达（45.86±8.20）%，说明其充分发挥了卟啉的光动力杀伤与Ara-C的抗肿瘤协同作用[11]，是一种新型的卟啉类光敏药物。

    

^范文提纲

摘要

引言

一、阿糖胞苷的简介及对抗不同肿瘤活性研究

（一）阿糖胞苷的来源

（二）阿糖胞苷的抗肿瘤作用机制

（三）阿糖胞苷的对抗不同肿瘤活性研究

•••••

二、阿糖胞苷联合其他药物提高治疗肿瘤性疾病的研究

（一）阿糖胞苷+鸦胆子油乳治疗老年急性髓细胞白血病

（二）阿糖胞苷+米托蒽醌治疗老年急性髓细胞白血病

（四）阿糖胞苷+大剂量甲氨蝶呤治疗外周T细胞淋巴瘤

•

三、举例国内对阿糖胞苷抗肿瘤活性有重大意义的研究

（一）对阿糖胞苷代谢过程或对肿瘤细胞生物学行为进行调整，增强抗肿瘤作用

（二）表没食子儿茶素没食子酸酯增强阿糖胞苷对HL-60细胞的抗肿瘤活性..

（三）阿糖胞苷金属卟啉衍生物的合成及光动力抗肿瘤活性

•••

参考文献

[1]Hiddemann W. Cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia;the role and place of high-dose regimes[J].Ann Hematol,1991,62：119.

[2]Bergman A M,Pinedo H M, Jongsma P M, et al.Decreased resistance to gemcitabine of cytosine arabinoside-resistance myeloblastic murine and rat leukemia cell lines;role of altered activity and substrate specific of deoxycytidine kinase[J]. Biochemical pharmacology,1999,57：397-406. 

[3]Morin GB,et al. The human telomcrc terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthcsizes TTAGGrepeats．J Cell，1989,59：521.

[4]Sharma HW，Sokoloski JA，Perez JR,et al. Differntiation of immortal cells inhibitors telomerase activitv. Pro Natl Acad Sci USA，1995．92：12 343.

[5]王跃平，儿童急性白血病诊治进展[J].实用医院临床杂志,2007,4(6):33-38.

[6]曹世龙，肿瘤学新理论与新技术[M]．上海：上海科技教育出版社，1997：675．

[7]Brito-Babapulle F,Catovsky D,slocombe G,et al,phase I study of mitoxantrone and cyarabine in,1987,26(8):132-133.

[8]江滨，陆道培，国产米托蒽醌治疗白血病2期临床试验，临床血液学杂志，

[9]卓家才，杨纯正，杨天楹.增强阿糖胞苷抗肿瘤作用的研究进展[J]国外医学输血及血液学分册，1996年第19卷第2期

[10]戴建子，徐峰，傅晓霞，邓斌. 表没食子儿茶素没食子酸酯增强阿糖胞苷对HL-60细胞的抗肿瘤活性[J],2002-5213(08)-0458-04

[11]何洁，刘文洪，何利民，陈丽园. 阿糖胞苷金属卟啉衍生物的合成及光动力抗肿瘤活性[J]高等学校化学学报，2013.10,2308~2312