抗Ⅱ型糖尿病药物苯甲酸阿格列汀中间体合成工艺研究_开题报告

图19 文献路线五

文献中，合成中间体2的收率为87.78%。由中间体2经中间体3，合成中间体4的收率为73.81%。

这条路线[15]存在的优点：

1、步骤2中，使用(R)-3-Boc-氨基哌啶与化合物2反应，(R)-3-Boc-氨基哌啶只有一个氨活性位置可发生亲核取代反应，减少副产物的生成。

2、采用对甲苯磺酸脱Boc，对甲苯磺酸是一种中强酸，酸性适中，能够脱掉Boc，同时对化合物中的其他也无破坏。

这条路线存在的缺点：

步骤2中，使用乙醇做溶剂，乙醇也会与化合物2进行亲核取代反应，生成副产物，降低产品纯度。

(R)-3-Boc-氨基哌啶价格较高，提高了生产成本。

这条路线较为适合工业化生产，对其反应条件以及过程进行优化后，有望降低反应成本，提高产品的收率及纯度。

（五）总结

抑制丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)是治疗Ⅱ型糖尿病较为有前景的一条途径。Takea公司通过结构优化和设计，开发出具有DDP-4抑制活性的SYR系列化合物，其中SYR-322——阿格列汀，在早期研究中就表现出良好的抗糖尿病活性。

通过查阅相关文献，对阿格列汀的苯甲酸盐（苯甲酸阿格列汀）及其中间体的合成有了一定的了解，主要有下面四种方法：

①、以6-氯尿嘧啶为起始原料，先与邻氰基溴苄反应，再用碘甲烷甲基化，最后与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，得到阿格列汀，阿格列汀与苯甲酸成盐，即制得苯甲酸阿格列汀。

②、以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，先与邻氰基溴苄反应，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，得到阿格列汀，阿格列汀与苯甲酸成盐，即制得苯甲酸阿格列汀。

③、以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，先与邻氰基溴苄反应，再与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后，脱去保护基Boc，得到阿格列汀，阿格列汀与苯甲酸成盐，即制得苯甲酸阿格列汀。

④、以1-(2-异氰苄基)-3-甲基脲为原料，与氰乙酸反应得到中间体，中间体在NaOH溶液作用下水解得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-甲基)-苄腈，继而与(R)-3-Boc-氨基哌啶盐酸反应，得到受Boc保护的化合物，最后与苯甲酸成盐得苯甲酸阿格列汀。

本课题的研究目的是优化合成路线的工艺条件，期望优化后能降低生产成本、简化操作、提高产物收率，得到具有良好的工业化应用前景的优化条件。经过试验，一定程度上达到了预期目标。

二、^范文提纲

摘要

1 绪论

1.1抗Ⅱ型糖尿病药物发展

1.1.1胰岛素类似物

1.1.2胰岛素分泌促进剂

1.1.3胰岛增敏剂

1.1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂

1.2 Alogliptin benzoate简介

1.3关键中间体

2 路线介绍及分析

2.1文献路线一

2.2文献路线二

2.3文献路线三

2.4文献路线四

2.5文献路线五

2.6设计路线

3实验部分

3.1试剂

3.2仪器

3.3实验

3.3.1中间体2的制备

3.3.2中间体3的制备

3.3.3稳定性考察试验

参考文献

致谢

附录

图目录

表目录

参考文献

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