抗微生物药导致急性肾损伤的研究进展_开题报告

一、文献综述

药源性肾损伤的机制及治疗进展

肾脏结构和功能具有以下特点［1］：（1）肾血流丰富，肾重虽仅占体重的0.4% - 0.5% ，但其血流占心搏出量的20% -25% ，因此进入肾之药物量大。（2）肾小球毛细血管和肾小管上皮细胞有较大的表面积，与药物接触表面积大；又肾小球滤过屏障的结构特点（内皮、基底膜、足细胞及其裂孔隔膜构成的三重结构屏障及电荷屏障）使大分子物质易于停滞于局部。（3）肾脏有尿液浓缩的逆流倍增系统，浓缩的药物易伤及肾小管。（4）肾脏具有酸化尿液之功能，其 PH的改变有可能影响药物之溶解性，可发生管内沉积。（5）肾组织呈高代谢状态， 需氧量大，多种酶作用活跃，易遭损伤。（6）肾脏是多种药物或其代谢物的主要排出途径，在其滤过、再吸收、排泌过程中均可累及肾而发生结构和功能改变。肾脏的前述特点使肾脏容易遭受药物的损伤。

依据急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的新诊断标准，已有报道药物毒性导致急性肾损伤的发病率占AKI总发病率的8％～60％不等[2]，而死亡率更是高达60．3％。

氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等抗生素，顺铂等抗肿瘤药物，环孢素A等免疫抑制药，非甾体抗炎 药(NSAIDs)，利尿药，高渗透碘化造影剂，二 磷酸盐类抗骨质疏松药和雷公藤、关木通等传统中药，是目前公认的可引起肾脏毒性的药物。大量实验数据表明，外源性药物可导致肾小球损伤(嘌呤霉素和阿霉素)、髓袢损伤(NSAIDs)和近端小管各段损伤(氨基糖苷类、环孢素A和顺铂)[3]

发病机制

1肾小球损伤（免疫）

抗原抗体反应是肾小球损伤的主要原因，肾小球内出现免疫复合物或致敏T淋巴细胞后，还需要中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞和系膜细胞、上皮细胞、内皮细胞等肾小球固有细胞，以及补体成分、趋化因子、细胞因子、血管紧张素、一氧化氮、花生四烯 酸衍生物等大分子可溶性生物活性介质的参与，引起肾小球损伤[4]。

抗体与非肾小球性的可溶性抗原结合，形成免疫复合物，随血液流经肾脏，沉积于肾小球，并常与补体结合，可被巨噬细胞和系膜细胞吞噬降解，若抗原作用为一过性时，炎症可很快消退，如大量抗原持续存在，则引起肾小球的慢性炎症[5]。

抗肾小球细胞的抗体可直接与肾小球细胞的抗原反应，通过抗体依赖的细胞毒反应引起细胞损伤，抗系膜细胞抗原的抗体造成系膜溶解和增生，抗内皮细胞抗原的抗体引起内皮细胞损伤和血栓形成，抗脏层上皮细胞糖蛋白抗体引起的损伤可导致蛋白尿[6]。

2肾小管（细胞毒性）

肾脏毒物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质细胞(肾小管细胞、内皮细胞和系膜细胞等)的代谢，导致细胞损伤。

自由基的脂质过氧化作用导致细胞的氧化损伤。自由基攻击细胞生物膜脂质双分子层结构中的不饱和脂肪酸，造成脂质过氧化变性，进而对生物膜产生强烈的破坏作用。细胞膜不饱和性的改变使膜流动性降低，脆性增加，膜受体和膜上的酶类功能改变，最终导致细胞结构破坏，细胞内容物外溢，细胞死亡。脂质过氧化作用的产物，主要有 a、β一不饱和醛。这些醛类通过共价烷化赖氨酸、组氨酸和半胱氨酸将对蛋白质加以修饰[7]。

自由基对蛋白质的氧化损害。蛋白质是自由基损害的靶分子。蛋白质中起关键作用的氨基酸成分对自由基损害特别敏感，以芳香氨基酸和含硫氨基酸最为突出。脂质过氧化终产物丙二醛等对某些氨 基酸残基具有修饰作用，蛋白质氧化除引起氨基酸残基的羰基改变和其他氧化成分的形成外，还可造成至关重要的巯基丧失。蛋白质被氧化后，结构和功能发生改变，甚至使蛋白质降解或裂解[8]。许多蛋白质是酶蛋白，氧化损伤可导致酶活性的诱导或抑制。

3血管损伤机制

 肾毒性药物在引起小管损伤继发肾损伤的同时，也可引起血流动力学的改变，其途径包括引起球后毛细血管供血供氧不足，小管上皮细胞损伤，导致细胞坏死脱落，致小管阻塞，管压升高，引起小管液返流；管压升高也可引起小管液外渗，导致间质水肿，加重髓质缺血；小管液返流及外渗均继发尿量减少，肾小球滤过率（glomerular filtration rate ，GFR）下降。因药物作用引起血管活性物质失衡，血管收缩，可致GFR下降；此外，环孢素等钙调神经酶抑制剂可直接作用于血管内皮，引起肾内血管及毛细血管的损害，引起血流动力学变化；NSAID类药物及ACEI等药物降低肾小球血液供应，致GFR下降，引起肾损伤。

治疗进展

针对药物引起的急性肾损伤，总的治疗原则为：(1)病因治疗：立即停用可疑毒性药物；并给予药物纠正治疗；(2)一般治疗：包括休息及营养支持治疗；(3)维持水、电解质及酸碱平衡；(4)预防感染；(5)透析过渡。

针对病因预防及纠正的药物有：多巴胺，呋塞米，甘露醇，心房利钠肽，激素等，都因为目前缺乏足够的循证医学证据，而存在临床争议[9]。

在药物纠正的基础上，透析过渡是目前常用的手段之一： 其目的在于为进入少尿期的患者争取药物治疗时间；维持机体 内环境的稳定；此外，血液净化治疗有利清除药物等有毒因素 及各种致病因子，促进小管修复再生；目前血液净化治疗的方 式包括：血液透析(hernodialysis，HD)，连续血液净化(continuous blood purification，CBP)，持续缓慢血液透析(sustained low—effi— ciency hemodialysis，SLED)，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)； 研究指出CBP具有血流动力学稳定，对氮质血症控制好，中分子物质清除率高等优势，建议急性肾损伤患者在条件允许时作为首选；PD在实际运用中会因其清除效率低，易并发感染， 透析时氨基酸，蛋白质的丢失对急性肾损伤患者早期的病情恢 复小利等弊端而受限[10]；习惯上强调透析治疗应早期进行，并 要求实现个体化治疗；但国内外学者对替代治疗的必要与否， 以及开始与结束的时机选择尚有争议?随着我们对发病机制的理解进一步加深，临床 确诊的时间进一步提前，透析治疗对于急性肾损伤的救治会发挥更大的作用。

对中毒性肾损伤，预防总是重于治疗。引起AKI相关的危险因素包括年龄、性别、基础疾病、全身状态及发病前的用药 情况等与患者相关的因素；同时也包括药物性质、剂量、应用时间、频率、持续时间及用药途径等因素[11]，只有全面考虑了相关的危险凶素，并加以预防，才能更好的避免药物性肾损伤的发生。

总结与展望

尽管药物相关性的急性肾损伤越来越常见，但并不是不可避免。新的研究进展有利于我们更加深入的理解药物性损伤的机制，明确危险因素，而在加深对机制理解的基础之上，越来越多的新治疗方法将不断问世。

参 考 文 献

1蔡永红，张艳，赵津，等. 慢性肾脏病并发急性肾损害的病因和预后. 实用中西医结合临床 ，2014.14（7）：44-46

2耿海云 陈朝英 涂娟等．儿童住院患者急性肾损伤的发病情况．中华肾脏病杂志，2017，33(8)：595—600

3Kidney Disease Improving Global Outcomes. Definition and classification of AKI[J]. Kidney Int, 2012,2（s1）:19-36

4 闫凤娜，刘素晓，崔琳，等．TRPV4受体对血管紧张素II诱导的小鼠肾损害的影响．中国比较医学杂志，2018,28（2）： 1—6

5E1tzschig H K，Eckle T． Ischemia and reperfusion—from mechanism to translation[J]． Nat Med，2011，17(11)： 1391—1401．

6Weide T， Huber T B． Implications of autophagy for glomer— ular aging and disease[J]． Cell Tissue Res，2011， 343 (3)：467- 473．

7 Arany I，Grifoni S，Clark J S，et a1． Chronic nicotine exposure exacerbates acute renal ischemic injury[J]． Am J Physiol Renal Physi01，2011，301(1)：F125—133．

8Pathak E， MacMillan—Crow L A， Mayeux P R． Role of mitochondrial oxidants in an in vitro model of sepsis induced renal injury[J]．J Pharmacol Exp Ther，2012，340(1)： 192—201．

9黄楠 李霞．血液净化治疗多器官功能不全伴急性肾损伤患者的预后分析．解放军预防医学杂志， 2017，35(4)：377-380．

10庆华，陈静，谭清武，等．老年急性肾衰竭412例预后影响因素分析(J]．解放军医药杂志，2014，26(11)： 75-79．

11陈秀凯，杨荣利，刘大为．救治急性肾损伤：允许性低滤过与血液净化[J]．中华内科杂志，2014，53(6)：428-432．

二、^范文提纲

引言：急性肾损伤的现状，抗微生物药是导致急性肾损伤的主要药物类别。

1常见的AKI致病抗微生物药

1.1氨基糖苷类抗生素

1.2β-内酰胺类抗生素

1.3利福平

1.4磺胺类药物

1.5抗病毒药物

2 抗微生物药导致急性肾损伤防治原则

3总结与展望

三、参考文献

1 Kidney Disease Improving Global Outcomes. Definition and classification of AKI[J]. Kidney Int, 2012,2（s1）:19-36

2 Lewington A J, Cerda J, Mehta R L. Raising awareness of acute kidney injury：a global perspective of a silent killer[J]. Kidney Int, 2013,84(3):457-467.

3王俊锋. 2007-2014 年我国药物性急性肾损伤文献调查与分析[J]. 临床误诊误治, 2014,27(10):54-57.

4陈伟, 刘华锋. 抗菌药物相关急性肾损伤的新认识[J]. 临床合理 用药, 2010,3(1):124-126.

5刘文明. 左氧氟沙星用药方式改变致急性肾损伤及不良反应文献回顾[ J]. 中国疗养医学,2013(12):1105- 1106.

6朱桂军，胡振杰,等. 急性肾损伤定义及诊断标准的昨天今天与明天 [J]. 中国急救医学,2018,38 (2):114-117.

7顾建东. 头孢菌素类药物 79 例不良反应的回顾性分 析[J]. 中国当代医药,2012,19(25):158-159.

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