代谢组学在心血管药理学研究中的应用_开题报告

（一）国外研究现状

高血压是多基因、多因素影响的疾病，也是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，其发生和发展过程的分子机制至今尚未完全阐明。Chouchani等利用代谢组学的方法分别检测了C57BL/6J小鼠的心、脑、肝、肾的缺血共再灌注损伤代谢途径的改变，发现缺血期间三按酸循环中间产物墟拍酸盐的聚集，主要与再灌注期间线粒体活性氧(reactive oxygen species  ROS)的产生相关。再灌注时，聚集的墟拍酸盐被墟拍酸脱氢酶再次氧化、线粒体反向电子传递产生大量ROS。抑制墟拍酸的积累，或许成为一个治疗缺血一再灌注损伤的靶点。基于1H-NMR的代谢组学在心血管疾病研究中的应用。缺血再灌注损伤常见十心肌梗死、脑卒中、创伤性体克、器官移植等缺血性疾病抢救与治疗中，其发病机制复杂、临床疗效差，至今是临床治疗的一个难点。

代谢组学的方法为研究缺血一再灌注损伤的机制、诊疗提供了一条新的思路。Constantinou等将新西兰兔分为模型组、缺血预适应组、抗氧化剂(褪黑激素)组、缺血预适应+抗氧化剂组及叫睬衍生物C6458组，用基于1H-NMR的代谢组学方法检测血清代谢产物谱，结合主成分分析法(principal component analysisPCA)能明显地找到各组间的代谢差异，并发现乳酸盐/葡萄糖、乳酸盐+丙酮酸/乙酸盐或许能反映各种缺血一再灌注损伤的严重程度或疗效。

Kirschenlohr等通过利用基于1H-NMR的方法分析患者一血清代谢谱来预测是否患有冠心病，发现脂质变化与冠心病的发病显著相关，其预测度达80.3% o  Bernini等利用基于1H-NMR的代谢组学方法对864例健康志愿者一进行了分析，以寻找心血管疾病危险因素与血清代谢物之间的关系，他们发现除了胆固醇、甘油三酷、低密度脂蛋白(low density lipoprotein）和高密度脂蛋白(high density lipoprotein）外，苏氨酸、甘氨酸和丝氨酸等代谢产物也是心血管疾病的重要危险因素，同时也可能是缺血性心脏病潜在的生物标志物。

（二）国内研究现状

心力衰竭的病理生理学机制十分复杂，且其临床疗效差、死亡率很高。杜智勇利用1H-NMR对46例慢性心力衰竭患者一的血清进行了代谢组学分析，PCA分析发现射血分数<40%的患者一与正常组有明显的血清代谢组学差异，并进一步通过PLS模型筛选出了3-基丁酸、丙酮、墟拍酸.撷氨酸、丙氨酸、谷氨酞胺、肌酸及甲硫氨酸8种代谢特征产物，而丙酮, 3-基丁酸可能是慢性心力衰竭的小分子血清标志物。李琪琳等通过结扎冠状动脉左前降支的方法复制了心肌梗死后心气虚证心力衰竭的大鼠模型，并观察了其尿液代谢组学变化。结果发现模型组轻基丁酸、乙酸、丙酮、磷脂酞胆碱、三甲胺、马尿酸含量升高;谷氨酞胺、肌肝、牛磺酸、柠檬酸、苹果酸、苯基丙氨酸含量下降，而这些代谢产物主要与心肌能量代谢、脂质代谢、氨基酸代谢紊乱及胃肠道、肾功能异常有关。

高脂血症是指血浆中甘油三酷、胆固醇含量异常增高，长期的高脂血症能增加患冠状动脉性心脏病、脂肪肝及肿瘤的风险。王江等冈用高脂饮食的金黄地鼠复制了高脂血症的动物模型，在不同时间段提取其血浆、尿液和肝脏组织进行了基于1H-NMR的代谢组学及多儿变量统计分析。结果表明高脂血症的发生发展可以分为三个阶段，早期阶段主要是三按酸循环中间产物、脂肪酸和酮体引起能量代谢紊乱;中期阶段主要与肠道微生物群代谢紊乱引起的N-乙酞基糖蛋白、氧化三甲胺、牛磺酸、胆碱、二甲胺水平的变化相关;晚期阶段肝脏组织中谷氨酸、谷氨酞胺明显增高提示肝功能的紊乱。高脂饮食不仅扰乱了机体的脂质代谢和能量代谢，同时影响了氨基酸代谢、核昔酸代谢、炎症及氧化应激;这为高脂血症的发生发展过程提供了新的信息和思路。

张开泰等观察了新血府逐癖汤对冠心病心血癖阻证病人血浆小分子代谢产物的影响，发现新血府逐癖汤可能通过调整糖类、脂肪酸和氨基酸等物质的代谢来产生疗效。这些研究提示氨基酸和脂质的代谢在缺血性心脏病的病理生理发展过程及诊疗中尤为重要。

 PLS分析了平肝方药对高血压大鼠大脑额叶皮质区代谢组学的影响。研究发现平肝方药组与片托普利组代谢组学变化区别明显，尤其是葡萄糖、半乳糖、多巴胺和墟拍酸差异显著，可能是潜在生物标志物，并得出结论:高血压损伤额叶组织可能主要表现在能量代谢和神经损伤方面，而平肝方药在有效降压同时，通过影响其代谢产物来缓解疾病引起的物质代谢异常。代谢组学能够为高血压的研究提供一个代谢谱角度的新思路。

二、^范文提纲

摘要

引言

一、代谢组学的基本概况

（一）代谢组学的定义

（二）代谢组学与中医辨证的关系

（三）代谢组学与中药方剂整体疗效评价

二、代谢组学在心血管疾病中的应用进展

（一）心血管疾病的病理生理学研究

（二）心血管疾病的早期诊断

（三）心血管疾病的预防和治疗

三、代谢组学在心血管疾病中的应用—以慢性心力衰竭的治疗为例

（一）资料与方法

1、材料

2、诊断标准

3、试验方法

（二）结果与讨论

1、液相色谱

2、系统稳定性

3、多元数据分析

4、生物途径分析

（三）生物代谢途径分析

结束语

参考文献

致谢

三、参考文献

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