冬凌草甲素抗肿瘤机制的研究及进展_开题报告

一、文献综述

近年来恶性肿瘤严重威胁人类的生命及生活质量，其发病率呈逐年上升的趋势，研制及开发新型抗肿瘤药物越来越受到关注。我国中医学历史悠久，自成体系，中草药及经验用药具有确切的疗效，其中，许多药物在传统中医理论的指导下用于肿瘤治疗，以其高效低毒引起了人们的重视。

冬凌草为唇形科香茶菜属植物碎米亚的全草，在我国广泛分布于黄河和长江流域。最早于 1972 年从河南林县民间草药中挖掘而出，以往历代本草均无记载。通常取其干燥土地上部分入药，主要化学成分为单萜、倍半萜、二萜、三萜、生物碱、挥发油、甙类、氨基酸等。味甘苦，性微寒，具有清热解毒、消炎止痛及健胃活血等功效，民间主要用于咽喉肿痛、扁桃体炎、蛇虫咬伤、风湿骨痛等症，还用于治疗食管癌、肝癌、贲门癌、前列腺癌等的治疗。由于临床疗效确切，冬凌草已于 1977 年载入《中华人民共和国药典》，于 1992 年载入《卫生部中药材标准》。研究人员发现冬凌草甲素具有独特的抗癌作用，经过体外抗肿瘤试验提示，该药对人食管癌、肝癌、白血病、鼻咽癌、结肠癌、人黑色素瘤等20多种癌细胞株有显著的抑制作用[1-11]。其抗肿瘤机制主要是诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制端粒酶的活性[12]，抑制钠泵的活性，并且与其作用时间和浓度密切相关，呈现时间——效应关系和浓度——效应关系[13]。凋亡指的是程序性的细胞死亡。正常的细胞可以增殖、分化和凋亡，使细胞生长、增殖、衰老、死亡并使生物体内的细胞数目保持相对平衡及恒定。细胞凋亡如果受到抑制,正常组织中增殖与凋亡的平衡将被破坏。

冬凌草甲素的分子式为C20H28O6，熔点248℃-250℃，相对分子质量为364.432，为无色棱柱状结晶，味道极苦，不溶于水，可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有机溶剂。可从多种植物中提取的一种贝壳杉烯二萜类有机化合物[14]，冬凌草甲素的结构中，与环外亚甲基共轭的环戊酮结构具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒和抗炎等药理活性，裂环或亚甲基饱和后，上述作用消失。冬凌草甲素的主要植物提取来源：香茶菜、显脉叶香茶菜、毛叶香茶菜、冬凌草或碎米亚和延命草。

虽然冬凌草甲素体外抗肿瘤活性强，但由于水溶性差，生物利用率低，口服难以吸收，而可供静脉用的剂型问题一直没有很好的解决，极大的限制了其临床应用。目前，国内除了早期上市的冬凌草粗提物制剂外，冬凌草甲素的单体制剂，因此近些年来，国内外学者对冬凌草甲素进行结构修饰，得到了部分抗肿瘤活性更强、稳定性更好的冬凌草甲素衍生物[15]。目前对于冬凌草甲素的结构改造及活性评价主要限于1位和14位羟基羧酸酯，7 、14 位缩醛 (酮)和6位羟基葡萄糖苷，7 位缩醛，17 位发生迈克尔加成。近年来科研工作者们并非局限于环上原有基团的修饰，还致力于一些开环反应，以及对环上的羟基氧化，进而进行一系列的衍生合成。如冬凌草甲素芳胺衍生物[16]、冬凌草甲素糖苷类衍生物、冬凌草甲素 1 、2 、3位取代氮杂环衍生物等。由于其水溶性、稳定性等方面的原因，大大降低了其成药性，目前还没有从此单味药中开发出高水平抗癌新药。虽然它被人们叫做“紫杉醇第二[17]”，但其各方面和紫杉醇还是有一定差距。继续寻找获取活性更好、水溶性更大的冬凌草甲素衍生物，对已确定的活性较好的目标衍生物进行合成路线优化、放大生产、剂型研究[18]和临床药效学研究,是对冬凌草甲素进行下一步开发研究的主要方向。

以下为本文就冬凌草甲素的结构性质、提取分离和抗肿瘤机制及对列举的几种衍生物作一简单阐述。

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二、^范文提纲

引言：冬凌草甲素抗肿瘤的作用及各类衍生物的作用及研究进展

1冬凌草甲素

1.1化学结构及性质

1.2提取分离

2冬凌草甲素的抗肿瘤机制

2.1抗细胞增殖作用

2.2抑制癌细胞DNA,RNA和蛋白质的合成

2.3诱导细胞凋亡

2.4降低端粒酶活性

2.5对肿瘤细胞周期影响

3冬凌草甲素的研究进展

3.1抗食管癌、胃癌

3.2抗鼻咽癌、肺癌

3.3抗肝癌、胆囊癌

3.4抗白血病

3.5抗宫颈癌和乳腺癌

4冬凌草甲素剂型的改进

4.1纳米给药系统

4.2冬凌草甲素纳米粒悬液

5冬凌草甲素衍生物

5.1冬凌草甲素1位，14位酰化衍生物

5.2冬凌草甲素7位、14位缩醛（酮）衍生物

5.3冬凌草甲素6位葡萄糖苷衍生物

5.4冬凌草甲素1、2 、3位取代氮杂环衍生物

6小结

三、参考文献

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