浅析抗体偶联药物在抗肿瘤方面的应用现状与发展概况_开题报告

一、文献综述

在抗肿瘤治疗中，传统的化学药物或单独的抗体给药有一定的局限性。近年来随着生物类似药物的研发技术的发展，抗体偶联药物因具有良好的靶向性和及抗肿瘤活性成为当前药物研发的新热点和重要趋势。抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate, ADC）是一种新型抗肿瘤靶向药。抗体偶联药物通常由3部分组成：1）针对肿瘤表面特异抗原的单克隆抗体；2）具有细胞毒性的小分子药物；3）连接抗体与细胞毒药物的化学连接子。由于抗体偶联药物可以选择性的杀伤肿瘤细胞，最小程度的伤害正常细胞，近年来这一领域吸引了很多医药公司投入大量资金进行研发。

（一）国外研究现状

随着基因工程技术、抗体制备技术及新型化学连接技术的发展，抗体偶联药物领域在飞速发展，并有多个药物通过了临床试验，为肿瘤病人带来了希望。抗体偶联药物的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Erlich在1913年的Magic Bullet设想（指选择对付致病机体的化合物，始于对梅毒治疗方法的设想），从1960年开始就有国外文献报导ADC药物在动物模型中的作用；到1980年,基于鼠源Ig G的第一代抗体偶联药物（ADC）临床试验开始进行。不过第一代ADC药物由于各种各样的原因最终未能成功上市。

现阶段进入临床试验的新一代ADC药物，都是建立在不断总结第一代ADC药物的经验基础上并结合新的生物技术、化学连接技术进行研发的。2011年美国FDA批准了维布妥昔单抗单抗上市，该单抗是首个成功上市的ADC药物。该药为抗CD30的特异性单克隆抗体brentuximab与微管聚合抑制剂MMAE（monomethyl auristatin E）共价结合的偶联物，用于治疗“霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。2013年FDA批准上市的用于治疗Her2 阳性的转移性乳腺癌ADC药物Kadcyla（trastuzumab emtansine）是首个治疗实体瘤的抗体偶联药物。

目前有4个抗体偶联药物被美国食品药品管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗癌症，有超过60个ADC药物处于临床试验的各个阶段，不断彰显着制药公司对ADC药物疗效的关注和信心。

（二）国内研究现状

相对于国外抗体偶联药物的研究发展，国内起步相对滞后。目前国内尚无抗体偶联药物上市，但近年来抗体偶联药物在国内获得了制药企业积极支持，许多生物制药公司及传统医药公司布局ADC药物的研发。目前在治疗性ADC药物领域布局的中国公司有近300家，较知名的有荣昌生物、江苏恒瑞、浙江海正、山东齐鲁制药等。国内目前并没有抗体偶联药物上市，截止2018年8月，我国已有18家企业申请了16个ADC产品。荣昌生物的RC48-VC-MMAE是国内第一个获得国家食品药品监督管理局批准进入临床的ADC，具有标志性的意义。烟台荣昌生物的ADC药物目前进入了临床2期。百奥泰的ADC进展最快有产品进入了临床3期。除了这两家外，其余均是在早期阶段。

已申报国内的抗体品种中恒瑞SHR-A1201、浙江海正/天广实重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1、上海医药/上海交联注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂、三生国健注射用重组抗HER2人源化单抗-DM1偶联物4个品种是按照2类申报，其余均是按照1类新药申报。值得注意的是百奥泰注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物、浙江医药重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液采用的是全新毒素。

然而遗憾的是，这些公司和众多在研的ADC药物的国际化之路才刚刚起步，尤其是进军全球最成熟的ADC药物市场—美国和欧盟还有很长的路要走。国内目前只有恒瑞医药的SHR-A1403获得美国FDA批准临床试验。相信随着国家的支持和技术的进步，我国自主研发的ADC药物必将走向国际市场。

（三）ADC基本原理介绍

ADC的靶向性来自其中抗体部分，毒性大部分来自细胞毒小分子部分，抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。抗体部分与化药部分通过连接物（linker）相互连接。抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合后，肿瘤细胞会将ADC内吞。之后ADC药物会在溶媒中分解，释放出活性的化药毒性小分子，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用。理想化的连接物应该保持稳定，不会导致靶点外毒性，并且在细胞内高效释放化药毒性小分子。

理想的抗体偶联药物的设计十分复杂，不仅仅是一种简单的组合。精心选择表达特定肿瘤抗原/靶点和相关适应症的过程中，除了考虑抗体、连接子、细胞毒性药物自身特点及局限性外，更重要的是找到它们之间最适宜的结合方式。三者偶联在一起必然会互相影响，适宜的连接方式可以让这种影响向可控方向发展。所以ADC药物的研发是交叉学科的结合产物，挑战与机遇并存。

ADC相对传统的化药治疗和单克隆抗体治疗等方式有5种特点：1)治疗效力强；2)肿瘤细胞特异性高，误杀率小；3)免疫原性弱，不容易产生抗药性；4)血清中循环时间长（短于单克隆抗体）；5）对非靶点细胞毒性弱。

随着技术的发展，相信抗体偶联药物将成为肿瘤靶向治疗最有前景的方向之一。

二、^范文提纲

引言：浅谈抗体偶联药物的发展沿革和现状

1、抗体偶联药物的构成

1.1抗体偶联药物的定义

1.2抗体偶联药物识别的靶点

1.3细胞毒素药物和连接子

1.4抗体的选择

2、抗体偶联药物抗肿瘤领域的临床研究结果

2.1国外ADC药物的临床研究概况

2.2国内ADC药物的临床研究概况

3、抗体偶联药物的挑战和前景

3.1ADC药物研发的挑战

3.2资本市场对ADC的态度

3.3 ADC行业市场前景

4、总结

5、参考文献

三、参考文献

[1]Laurent Ducry. 抗体偶联药物[M].北京：科学技术出版社.2015.4：1-24

[2]王兰,高凯.抗体偶联药物的研究进展与质量控制[J].中国生物工程.2014(4):85-94

[3]王宗凯,刘煜.抗体偶联药物的有关进展[J].药物生物技术.2011.18(4):359-363

[4]赵文彬,刘文慧.抗体偶联药物研究进展[J].中国现代应用药学.2016.2(2):238-245

[5]观研天下.2018-2023年中国抗体偶联物产业市场竞争现状调研与未来发展趋势预测报告[Z].中国报告网. ://.chinabaogao.com 2018.03.01

[6]郭建军,高然.抗体偶联药物的药代动力学研究[J].药学学报.2015.50(10):1203-1209

[7]王钰洁,曹鑫.抗体偶联药物设计及临床研究进展[J]. 药学学报.2016.51(8):1209-1216

[8]Reichert JM(2012).Marketed therapeutic antibodies compendium. MAbs 4:413-415

[9]韦小越,周展.肿瘤精准医疗的手段—个性化抗体偶联药物[J].中国生化药学杂志.2016(1):1-6

[10]Silver DA, Pellicer I, Fair WR et al (1997) Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res J Am Assoc Cancer Res 3: 81-85

[11]单靖.浅谈设计ADC药物的要素[Z].华人抗体协会网. ://.chineseantibody.org 2017.07.10