抗肿瘤候选药物BFBTS代谢机制的分析_开题报告

1.研究背景

(一)含硫化合物的代谢及抗肿瘤机制研究

硫原子为元素周期表中第号元素,属于族成员。硫在自然界中含量丰富,其丰度在自然界中排名第,对于生命的意义重大。组成蛋白质的氨基酸中,有种含有硫原子蛋氨酸和半胧氨酸,其中半胧氨酸的游离琉基对于蛋白质的二硫键形成具有至关重要的作用。硫原子虽然处于氧族,但是硫的化学属性同氧原子有着显著的不同,其中最据特征性的一点就是,硫原子具有较大的原子半径,相对较低的离子化强度,因此硫原子之间可以形成结合物,有时候甚至可以多达一个硫。自然界中存在诸多含有硫原子的化合物,其中以葱属植物大蒜中的含硫化合物谱最为丰富,研究也较多。显示的就是大蒜类植物中含有的含硫化合物的转化生成途径。

（二）含硫化合物的ADME研究

虽然作为食物,大蒜类化合物已经有了上千年的历史,但是有机含硫化合物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄研究目前还不是很充分。早期,了等考察了在大鼠、小鼠和狗中的生物利用度,药动学以及排泄情况,结果发现主要在胃肠道吸收,并主要分布在血浆,肝脏和肾脏中。其生物利用度在不同种属中均达到以上,显示出较好的吸收,而排泄实验则显示,大鼠尿液中主要以一乙酞化的排出,而小鼠尿中则检出原型和一乙酸化产物。而等的研究进一步表明是黄素单氧化酶的良好底物,其代谢产物为一乙酞矾。一等仪'】考察了大鼠肝脏对大蒜不同部位的代谢情况,使用大蒜水提物以及蒜素标品采用肝灌流的方式考察蒜素在肝脏的首过效应,结果发现二烯丙基双硫醚和烯丙基硫醇是蒜素肝灌流的主要代谢产物,而烯丙基硫醇又是二烯丙基双硫醚的代谢产物。对于大蒜中原始成分蒜碱、蒜素等的药代动力学研究,,等采用对一原子进行放射标记开展研究,描述了这几类大蒜物质的体内过程。然而研究者没有在尿液中测到葡醛酸或硫酸结合产物,对于尿中的放射性代谢产物的结构也没有进一步鉴定。

等则在大鼠原代肝细胞上考察了二烯丙基双硫醚和二烯丙基单硫醚的代谢,发现的代谢产物为烯丙基硫醇和烯丙基甲基硫醚,其中烯丙基硫醇产生的量远大于甲基化产物。同时烯丙基甲基硫浙江人学博卜学位^范文第一章含硫化合物的代谢及抗肿瘤机制研究醚也是二烯丙基单硫醚在大鼠原代肝细胞中的代谢产物。而产采用大鼠口服给,使用质谱发,发现了烯丙基硫醇、烯丙基甲基硫醚、烯丙基甲基亚碾、烯丙基甲基碱。而烯丙基

甲基矾和烯丙基甲基亚矾是尿液中的主要代谢产物。此外,还运用肝灌流和肝细胞亚细胞器测定了在微粒体中代谢的动力学参数,并指出和黄素单加氧酶对代谢有关系,且和所起的作用最大。同样会被代谢成丙烯酞胺谷耽甘肤硫醚以及烯丙基硫醇。等则运用一、一等技术,考察了健康人给予大蒜后,血浆,呼出的气体中代谢产物的量,包括和,而和则是最主要的呼出气体。在对三硫化合物的研究中,等人开发建立了一的方法并使用一鉴定了大鼠静脉给予后血中的主要代谢产物为。有关大蒜内含硫化合物代谢分析的总结主要可归为所示。

研究目的

FBTS为一类抗肿瘤候选药物，是根据中美洲植物Petiveria alliacea中的效应成分BDBTS的结构进行修饰、系统筛选得到的抗肿瘤活性最好的候选化合物。药理学研究表明，BFBTS对多种人源肿瘤细胞以及耐药肿瘤细胞均具有显著的抑制增殖和诱导凋亡的作用，是极具开发前景的抗肿瘤候选新药。文献中关于三硫化合物的代谢、排泄研究很少，有关三硫化合物的代谢机制及其对生物大分子的代谢性影响鲜有报道。本文采用体内外模型对BFBTS在大鼠体内的代谢、排泄及体外代谢机制进行了研究，并根据其代谢性质，研究了BFBTS对生物大分子的代性相互作用。为BFBTS的临床开发应用及三硫类化合物的研究开发提供理论和实验依据。

二^范文提纲

引言

1 含硫化合物的代谢及抗肿瘤机制研究

2 BFBTS在血中代谢机制研究

2.1器材与药品的选择

2.2 实验方法

2.3结果与讨论

3BFBTS血红蛋白结合研究

3.1器材与药品的选择

3.2 实验方法

3.3结果与讨论

4BFBTS对药物外排转运体的影响

4.1器材与药品的选择

4.2 实验方法

4.3结果与讨论

结论

三参考文献

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