紫杉醇抗癌药性的研究和进展_开题报告

随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。[1]紫杉醇的抗癌活性的构效关系到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300 多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N 侧链。紫杉醇的分子式为C17 H51 NO14 , 相对分子质量为853. 92。C213 位侧链的化学结构对抗癌活性的影响:紫杉醇分子中的C213 侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C213 位构型由α改为β,则活性下降近20 倍,若侧链与C214 位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10 倍。C22′( R) 和C23′( S) 是活性的必需构型,同时C22′位的游离羟基也是必要的。C22′羟基被β2氨丙基或琥珀酸酰基取代,则水溶性增强,但活性下降;用叔丁基二甲基硅保护C22′羟基,或使侧链另一部分的酰氨环合成唑啉酮,则其失去活性;C23′苯基若被甲基取代则活性降低19 倍;C23′羟基若被NH2 基取代,活性消失。C213 侧链的自由度很大,它是决定药物分子与微管蛋白有效结合的重要因素之一。[2]研究证实,消除C42OAc 、C3′2 Ph 和C22OBz 中的任何一个基团,其活性都显著降低,说明疏水基团是发挥药效的必要部分。在人体内(相当于极性环境中) 紫杉醇及其类似物分子中的C213 侧链、C42OAc、C3′2 Ph 和C22OBz 基组成疏水区,疏水区形成“伞型腔穴”,成为紫杉醇与微管蛋白有效结合的位点,处于蛋白质的核心位置;而由C23′苯基和C22′羟基经肽末端以及蛋白质的极性功能团部分与C22′羟基之间直接作用稳定了药物2蛋白质络合物;亲水区则位于结合位点的外面,接近于水介质,所以,C23′或C22′连接的官能团是影响分子性质,如水溶性、电离常数等的重要因素,也是药效团的必要组成部分。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。[3]近几年来国内对紫杉醇的研究取得了很大的进步，首先对食管癌进行了研究，用从我国红豆杉中提取的紫杉醇治疗，给正在治疗第三期和第四期的患者服用时，结果发现紫杉醇可以有效的治疗食管癌，并且同时配合氟尿嘧啶使用可以明显的提高用药效果；接下来对膀胱癌患者进行了研究，研究发现紫杉醇不仅在单独使用时可以有效的治疗，而且还对一些使用过其他药物或者晚期膀胱癌也有很大的效果；然后研究了肺癌，由于肺癌的恶性转移程度比较高，所以单独使用一种药物的话疗效效果比较差，特别是在非小细胞癌肺癌，如果单独使用药缓解率不超过15%，但是紫杉醇和多西他赛配合使用却有明显的疗效；最重要的研究是紫杉醇可以有效的治疗乳腺癌，并且目前大量用于临床应用的疾病。[4]同时还对服用紫山崇的一些不良反应如何缓解做了研究，例如中性粒细胞、反应神经毒性心血管毒性、肝毒性都可以得到缓解，除此之外其他的反应，例如脱发其他部位全部脱毛等，但是这些反应在恢复病情后可以恢复。

（二）国外研究现状

    美国是最早的对紫杉醇研究的国家，美国国家癌症研究所专家从欧洲红豆杉中提取出紫杉碱。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。[5]紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。[6]美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。随后几年美国研究所通过化学家、物理学家、以及临床研究学家对提取的紫杉碱进行了筛选.但是由于紫杉醇的有效成分含量特别低，所以筛选过程持续很多年，在筛选中发现紫杉醇对患有白血病、肉瘤、黑色素瘤等癌症症状。实验中发现患有这些癌症的小白鼠使用过紫杉醇后病情有些好转，实验结果说明紫杉醇对这些癌症症状具有很高的活性。[7]所以随后几年就开始分离这种具有很高活性的物质，通过多年的筛选研究，最后通过射线分析得出结果并且将它命名为该物质为紫杉醇，虽然紫杉醇对癌细胞具有很高的活性，但是由于紫杉醇的制取来源困难，并且不容易提取的原因，所以它的临床应用带来了很大的困难。美国爱因斯坦医学院教授发现了紫杉醇的抗癌机制，它的抗癌机制是通过与蛋白细胞结合使细胞的微管堵塞破坏细胞有丝分裂形成的纺锤体，使细胞在分裂前期死亡。[8]这次的研究成果大大的的激励了很多研究者，对紫杉醇研究的兴趣。为此美国投资于紫杉醇研究，所以从此真正的开始了紫杉醇的研究，首先为了确定患者服用紫杉醇的最大的服用量以及用服用紫杉醇后的不良反应，最开始用于临床研究的时候，患者会出现严重的过敏现象，后来发现在给患者减轻用药量并且在服药之前服用一些地塞米药物可以减缓过敏现象。[9]接下来做第二次临床研究是为了确定紫山醇崇是对某一种癌症症状具有有效的活性，研究发现紫杉醇对卵巢癌细胞具有很高的活性，除此之外，对一些肺癌细胞癌细胞等具有很高的活性，但是研究案例太少，无法确定的它的作用机理。最后是第三次临床研究实验是为了确定具体的给药时间和给药剂量，研究结果表明一个疗程为三周，最终美国正式批准，紫杉醇正式作为晚期卵巢癌细胞的抗癌药物，并且投入生产和应用对此美国大力的投入对紫杉醇的研究，所以未来还有可能发现紫杉醇对其他癌症的药物应用。[10]

二、^范文提纲

引言：谈及个紫杉醇抗癌活性的状况

一、紫杉醇抗癌活性的国内外研究状况

（一）国内研究状况

（二）国外研究状况

二、紫杉醇抗癌活性的作用原理

（一）细胞霉作用原理

（二）诱导细胞凋亡作用原理

（三）抗血管生成作用原理

三、紫杉醇抗癌活性的临床应用的研究现状及不良反应

（一）紫杉醇抗癌活性的临床应用的研究状况

（二）紫杉醇抗癌活性临床应用的不良反应

四、紫杉醇的研究前景

五、总结

三、参考文献

[1]杨金凤. 二甲双胍联合紫杉醇通过Hippo信号通路对乳腺癌细胞作用的研究[D].大连医科大学,2018.

[2]穆岩. 新型硫氮杂环类化合物的抗癌活性和作用机制研究[D].山东大学,2016.

[3]胡艳. DHA偶联牛血清白蛋白包载多西紫杉醇肿瘤靶向纳米粒的制备、表征及体内外活性评价[D].东北林业大学,2016.

[4]李彩红. 紫杉醇衍生物的设计、合成及生物活性研究[D].上海应用技术学院,2015.

[5]唐春强. 红豆杉内生真菌Aspergillus fumigatus TMS-26产紫杉醇的培养基优化[D].西北农林科技大学,2015.

[6]高峰. 结构简化的紫杉醇类似物的设计、合成及抗癌活性研究[A]. 中国化学会.中国化学会第十届全国天然有机化学学术会议^范文集——第二分会场：天然产物全合成和结构修饰[C].中国化学会:中国化学会,2014:1.

[7]王莉. 新型紫杉烷类化合物和根皮素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[D].第四军医大学,2012.

[8]王凤立. 雷公藤红素联合多西紫杉醇在前列腺癌治疗中的潜在应用[D].哈尔滨工业大学,2012.

[9]张艳平. 乌骨藤提取物在体内外增效紫杉醇抗癌作用的研究[D].广州中医药大学,2012.

[10]何晓明.天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展[J].中国实用医药,2011,6(24):236-237.