肝靶向拉米夫定纳米给药系统研究_开题报告

一、文献综述

（一）国内研究现状

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是一个全球性的健康问题，中国约十分之一人可能是无症状乙肝病毒携带者。这类人群体内依然存在一定乙肝病毒，而且如果乙肝携带者体内乙肝病毒处于不断复制阶段，会导致患者肝脏逐渐出现受损，进而病情有可能发展成为病毒性肝炎、肝硬化和肝癌。临床上用于治疗此类肝脏疾病的药物较多，但大多数药物由于在肝脏分布少、对其他脏器毒副作用大或在体内不稳定等,其临床应用受到很大限制，即药物的靶向性差或没有。

拉米夫定（Lamuvidine,LA)是一种核苷类似物逆转录酶抑制剂，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒(HBV) 多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，导致DNA链合成中止。还有一些抗HBV药物（如替比夫定（Telbivudine,LdT)、阿德福韦酯（adefovir dipivoxi,ADV)、恩替卡韦（entecavir，ETV）富马酸地索普西（Fumaric acid to Suopuxi,TDF）等能显著抑制病毒所致的肝细胞炎症等一些肝脏疾病，减少肝脏发生病变的风险，消退肝细胞纤维化，并最终提升患者的生存率和生存质量【3】。但不能根除细胞内的毒素【4】。因此，这些药物需长期服用，才能有效抑制病毒的复制，一旦停止用药会导致病情的加重和变故。但是，长期服用抗HBV药物的患者会出现耐药性，继而会加大服药的剂量，那么长期如此药物所带来的不良反应会加重。所以药物的改良迫在眉睫。

靶向给药系统【1】（targeted drug delivery system ，TDDS)是药剂学研究邻域的热点之一，肝靶向给药系统（hepatic targeted drug delivery system ，HTDDS)可将抗HBV药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物的治疗指数，降低其不良反应，减少其全身分布，减少用药剂量和给药次数。使用能够被肝细胞表面受体识别的药物传递系统将抗HBV药物输送到受HBV感染的细胞中是能够有效提高抗HBV疗效的方法。从而，将药物直接输送到作用靶点，即肝组织，很可能会提高抗HBV药物的疗效，并且能显著降低药物在非靶器官的潜在毒副作用【2】。

肝靶向药物的传输机制可分为以下几点：（1）载体传导途径：如脂质体、微球、纳米粒等；（2）含糖基的大分子化合物通过肝实质细胞或非肝实质细胞的受体介导途径，如去唾液酸糖蛋白受体介导系统（肝实质细胞）、甘露糖受体介导系统（肝非实质细胞）；（3）聚阴离子化合物通过肝非实质细胞的清除介导途径，如强阴离子化合物丁二酯脂蛋白；（4）聚阳离子化合物在肝细胞膜上经独特的静电作用途径，如二乙胺葡聚糖与肝细胞膜表面产生静电作用。纳米结构脂质载体( nanostructure lipid carriers, NLC ) 是将固体脂质和空间上不相容的液体脂质在一定温度下混合制备得到的纳米粒给药载体。通过形 成一些含纳米隔室的脂质骨架[5], 提高药物载药量, 避免储存过程中药物被排挤, 与传统载体系统 (如脂质体、微球等 )相比其具有更高的载药能力及降低储藏过程包封药物泄漏的问题。而且 NLC 能改变药物释放曲线, 具有缓释控释作用。

去唾液酸糖蛋白受体( a s i a log l y c o p r o t e i n receptor，ASGP-R) 显像剂对于肝脏病变的早期诊断、肝细胞功能的评价、指导治疗及预后判断有重要的临床意义【6】。ASGP-R是肝细胞表面特异性表达的膜表面糖蛋白，能特异性识别和结合半乳糖残基和N- 乙酰半乳糖胺残基【7】。乳糖酸（lactobionic acid，LC）含有半乳糖基团，对ASGP-R具有高度的亲和性。壳聚糖（chitosan，CS）是自然界广泛存在的天然高分子多糖，具有良好的生物相容性、亲水性、生物降解性、无毒、无免疫原性【8】。壳聚糖具有氨基和羟基基团，修饰氧化铁纳米粒表面，使其具有亲水性、生物相容性及稳定性。壳聚糖表面带正电荷的氨基与带负电荷的DNA结合，可作为基因递送载体利用MRI对基因表达进行监测【9】。但壳聚糖也存在分子量大、粘度高、无法在生理条件下溶解等缺点。壳聚糖经酶降解后,可得到低分子量壳聚糖又称壳寡糖。经研究,壳寡糖在水性介质中具有良好的溶解性。同时,硬脂酸也是一种内源性的生理物质,生物相容性好【12】。通过硬脂酸的竣基与壳寡糖上活性氨基的化学嫁接,所合成的“糖脂结构”两亲性阳离子嫁接物,能够在水性介质中自聚集形成胶团,并具有负载亲、疏水性化疗药物【13-15】和生物大分子药物的能力【16,17】。

国外研究现状

1906年Enrilich首先提出靶向给药的概念：将药物选择性分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用，并使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物生物利用度。

20 世纪 90 年代中期，Müller 团队率先研究并发展了固体脂质纳米粒(SLN)【10】。脂质纳米粒主要由一些 生物相容性的脂质组成，如卵磷脂、脂肪酸或蜡质类等，经不同方法制成粒径在 50～1000 nm 之间的固态粒子[11]。    作为一种新型给药系统，SLN极具发展潜力，但是，SLN也存在一些潜在的局限性，如有限的载药能力、储存过程的药物排挤现象等问题【18】。在固体脂质中混和形态相异的液体脂质作为混合类脂基质，以此制备得到新型脂质纳米粒一纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carrier, NLC ) 。液体脂质的加入，可扰乱固体脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，使纳米粒承载药物的空间容量增加，从而提高载体的载药能力。

^范文提纲

摘要

引言

1乙型肝炎病毒与核苷酸类似物

1.1 乙型肝炎病毒

1.2核苷酸类似物

2肝靶向药物传递系统的研究

  2.1抗HBV药物与生物大分子嫁接物肝靶向药物传递系统

  2.2包载抗HBV药物的肝靶向药物传递系统

  2.3肝靶向药物传递作用机制

3纳米结构脂质载体给药系统研究

  3.1纳米结构脂质体的来源

  3.2拉米夫定硬脂酸

  3.3载拉米夫定硬脂酸酯纳米结构脂质载体的药效学研究

4壳聚糖与乳糖酸嫁接拉米夫定药物传递系统研究

  4.1壳聚糖的药物递送性质

  4.2乳糖酸的性质

  4.3LA-CS-3TC的性质

5总结与展望

三、参考文献

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