氟喹诺酮类药物不良反应与发生机制的研究进展_开题报告

一、文献综述

（一）国内研究发展现状

氟喹诺酮类抗生素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药物，杀菌谱广、毒副作用小、结构简单、给药方便、价格适中，成为近年来发展较快的一类抗菌素和国内外竞相开发与应用的热点药物。目前世界上已有15个氟喹诺酮类药物上市，分别为：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、那氟沙星、左氧沙星、司氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星等，上述部分品种如诺氟沙星和环丙沙星已作为人兽通用的药物使用，另外仅作为兽药上市的有恩氟沙星和达诺沙星。

我国于20世纪80年代开始关注氟喹诺酮类药物的研究与开发，进入20世纪90年代国内加快发展步伐，目前我国已开发并投入批量生产的氟喹诺酮类药物。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗生素总产量的98%左右。

（二）国外研究发展现状

近年来国外加大了对氟喹诺酮类药物的研究开发，该类药物成为抗感染药物中开发最活跃领域之一。随着药物化学的发展，人们推测许多侧链可能具有某种药化性质，因此可以通过计算机化结构及选定药物发展方向，比如针对MRSA、铜绿假单胞菌或者结核菌，甚至设计出具有抗肿瘤作用的喹诺酮类化合物，其发展趋势将有可能超过β-内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。国外许多跨国医药公司正在大力开发氟喹诺酮类药物，日本将氟喹诺酮类药物作为主要发展方向。在氟喹诺酮类药物开发应用过程中最引人瞩目的是两大品种，一是环丙沙星，二是左氧氟沙星。环丙沙星作为氟喹诺酮类药物发展过程中第二阶段的主导品种，抗菌活性高，销售额长期居于氟喹诺酮类药物首位，1999年全球销售额达到16.25亿美元，占氟喹诺酮类药物总销售额的20%以上，近年来该药物仍保持畅销的态势，左氧氟沙星具有高效、广谱、安全等特点，是目前最具有发展前景的氟喹诺酮类药物之一，1999年仅日本国内销售额就达到252已日元，位居处方药物第四位，抗感染药物第一位，近年来在全球范围生产与应用，目前我国也进行批量生产，年产量约为6-8t。目前国内外正进行深入研究的新型氟喹诺酮类药物达到数十种，其中前景乐观者有近十种。

二、^范文提纲

1 氟喹诺酮类药物

1.1 氟喹诺酮类药物是20世纪90年代发展起来的合成抗菌药物。通过抑制细菌DNA螺旋酶，阻碍DNA的复制，而呈现较强的杀菌作用。因具有吸收迅速、分布广泛、抗菌谱广、半衰期长、使用方便及价格适中等特点，临床广泛用于敏感菌所致的各种系统感染性疾病。氟喹诺酮类药物前景被普遍看好，字国内外的市场份额逐年递增，但随之而来出现了一些比较严重的不良反应。通过对近些年国内外报道的大量病例进行全面的分析对比，并结合发生机制的探讨，对氟喹诺酮类药物的合理应用具有重要的临床意义。

2 不良反应的表现与机制分析

2.1 皮肤及其附件损害表现为皮肤红斑、瘙痒、风疹、皮疹、剥脱性皮炎、光敏反应和光毒性等症状，其发生比列在不良反应中最高，用药期间因避免阳光或人工紫外光源照射。

2.1.1 免疫系统损害 可见到发热、寒战、胸闷、急性荨麻疹等过敏样反应或过敏性休克，严重者可导致死亡。过敏性反应比率在报道中分别达到26.1%和16.0%。朱永珙报道18634例不良反应中出现过敏反应的有5614例，其中发生过敏性休克428例，占所有变态反应的7.6%。引起过敏性休克以环丙沙星例数最多（207例），其他一次为氧氟沙星（144例），诺氟沙星（28例），洛美沙星（26例），培氟沙星（15例），司帕沙星（4例），依诺沙星（3例）和氟罗沙星（1例）。过敏反应的机制可能与过敏体质有关，或者由于药物作为半抗原引起淋巴细胞所致。有研究证实环丙沙星对祖细胞的毒性作用是引起过敏性反应的原因。所以有药物过敏史的患者应避免使用本类药物。

2.1.2 消化系统损害主要表现为恶心。呕吐、腹痛、腹泻、厌食、消化不良、吞咽困难、流涏、胃炎，严重者可引起消化道出血。报道其发生比率分别为16.4%、19.7盒24.4%。其机制尚不明确，可能与刺激性和剂量有关。剂量越大，消化系统不良反应发生率越高。

2.1.3 循环系统损害主要症状为血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速。氟喹诺酮类药物对心脏毒性的机制是由于药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐，这种不良反应与用药剂量有关。

2.1.4 神经系统损害可见头痛、头昏、失眠、兴奋、烦躁、癫痫样发作、寝食不安，有的老年患者出现妄想精神症状。

2.1.5 泌尿系统损害主要表现为急性尿潴留。水肿、血尿、蛋白尿、肾性尿崩症、血清肌酐、尿素氮增高。肾功能损害等。

2.1.6 骨髓造血系统损害表现为粒细胞、白细胞及全血细胞的减少，急性溶血性贫血及紫癜等，个别患者甚至出现骨髓抑制。

2.1.7 肌肉骨骼系统损害表现为高腰后数日或数周出现关节肿胀或疼痛，但发生率不高，且大多是可逆的。

3 合理使用原则

3.1 严格掌握适应症、禁忌症与用药剂量

3.1.1氟喹诺酮类药物主要适合厌氧菌引起的各种感染，对衣原体、支原体、结核杆菌也有一定的效果。为避免胎儿畸形和儿童关节病变，孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用。因为药物有45%-65%以原形从尿中排出，老年肌肝肾功能严重减退的患者应尤为注意。 

3.1.2 掌握每一种不良反应的特征应注意在上述阐述中每一品种不良反应的分析比较。避免不合理的联合用药，有众多报道提示不合理的联合用药有羽利福平、氯霉素、红霉素合用，可产生拮抗作用，导致抗菌作用下降或抵消；羽阿霉素、万古霉素、呋喃妥因合用，毒性增加，且对肾功能不全者损害更大；与非甾体消炎药（除阿司匹林外）合用后可诱发惊厥、癫痫发作，且增加中枢的毒性反应；与环丙沙星、华法林合用，可使后者血中游离型增多，抗凝作用增强而导致出血；与含钙、镁、铝离子药物合用，使氟喹诺酮类药物的吸收减少；与茶碱、咖啡因合用，使后者代谢抑制而作用增强，易引起心动过速等不良反应。

     综上所述，氟喹诺酮类药物虽然可能发生上述不良反应，但只要掌握其临床表现和合理应用原则，明确其发生的机制，就可以使不良反应造成的损害降低至最低，更好地发挥临床疗效，并且对开发新氟喹诺酮类药物提供临床参考。

例如：

三、参考文献

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