土贝母抗癌有效成分肝靶向给药系统的研究_开题报告

一、文献综述

土贝母为葫芦科植物土贝母的干燥块茎，其性味苦、凉，具有清热解毒、散结消肿之功能，生药及其提取物注射剂临床用于治疗各种结核、肿瘤及因病毒引起的多种传染性疣，效果良好j。其抗癌有效成分TBMS，基础研究表明其抑瘤谱较广，对肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫颈癌、血癌、口腔上皮癌及肝癌等8个人体瘤细胞株敏感性均较高。但其严重的细胞毒性和刺激性阻碍了该有效成分的深入研究与开发。目前已有大量报道将抗癌药、抗病毒与炎症药及基因药物等制备成靶向给药系统，特异性好、选择性强，能减少药物用量和给药次数，并有效降低毒副作用、提高药物疗效。因此，试图利用靶向制剂特有的定位、缓释、减毒作用来改善TBMS的毒性。使TBMS应用于临床成为可能。以安全、无毒副作用、可生物降解的a．氰基丙烯酸正丁酯为载体材料，将其制成肝靶向纳米粒(TBMS．PBCA．NP)，并进行了制备工艺、制剂学性质、小鼠体内的靶向性及与注射剂的毒理学对比的综合性研究。

土贝母(假贝母、土贝、大贝母) 来源于葫芦科假贝母属植物假贝母 Babo stemm a paniculatum (m axim ) F ran2quet 的地下块茎。性微寒、味苦、能消肿。曾用于颈淋巴腺结核未破的痈肿1 。近 20 多年来药理研究证明此药材有较强的抗炎、抗病毒及抗癌活性, 且在抗癌机理方面已渐有所突破。

李氏3 观察了土贝母( I) 制剂对体外培养的人肾颗粒细胞癌 GRC- 1 和裸鼠移植性人肾透明细胞癌 RL C- 310 的生长, 组织形态学改变, 癌 DNA含量及细胞周期的影响作用等, 结果表明: ( I) 不仅能抑制癌DNA 合成, 而且能降低肾癌的恶性度, 改善患者的愈后, 延长患者的生命。姜氏3 通过土贝母提取物(I) 不同浓度处理人肝癌 SMM C- 7721 细胞, 当浓度为 200m göm l,处理 48h, 肝癌细胞线粒体活性为对照组的 31. 3% , 处理72h, 为 21. 4% , 以 100m göm l 处理 7d, 人肝癌细胞数分别为 0. 57, 0. 316, 0. 29, 0. 285, 0. 57, 1. 287, 1. 2, 对照 FCS组分别为 1. 82, 3. 67, 6. 2, 9. 4, 10. 1, 11. 9,NON 组分别为 1. 7, 3. 35, 5. 6, 8. 4, 8. 9, 9. 3, 7. 6, 实验组人肝癌数不仅低于对照组, 而且低于处理前细胞数(P < 0. 01); 经( I)处理 24h 后, 即使更换为正常培养基, 人肝癌细胞数在96h 的恢复中基本无增加。试验得出结论, 土贝母提取物能显著抑制体外培养的肝癌细胞增殖或降低线粒体代谢活性。

肝靶向给药系统可将药物有效浓集于肝脏，提高药物治疗指数，降低药品不良反应。HTDDS 根据肝靶向方式不同，可分为主动肝靶向制剂、被动肝靶向制剂、物理化学肝靶向制剂及前体药物。主动肝靶向制剂是指利用经修饰的药物载体为“导弹”，将药物定向输送至肝细胞而发挥药效，其中主要包括受体-配体结合系统以及抗原-抗体结合系统。被动肝靶向制剂是指载药微粒被巨噬细胞( 特别是肝Kuffer 细胞摄取) ，从而通过正常生理过程被运送至肝的治疗方法，其中包括纳米粒、脂质体及固体脂质纳米粒。物理化学肝靶向制剂是指利用肝的物理因素或化学因素的改变而设计药物的理化性质，使药物在肝部定向释放的过程，此类制剂或疗法包括磁性载体制剂及动脉栓塞靶向给药治疗等。具有肝靶向性的前体药物，是指本身无活性或药理活性很低，经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物，且经过这一过程可调整药物大部分分布于肝内，降低药物对其他器官的毒副作用。

Feng 等合成了抗炎药阿昔洛韦前药—阿昔洛韦棕榈酸酯，并以重组 HDL( rHDL) 包裹，制备了重组 HDL-阿昔洛韦棕榈酸酯复合物，包封率高达97% 。鼠静脉注射此复合物 30 min 后，71.2% 的药物聚集于肝脏。诺肽菌素为一种亲脂肽类药物，具有显著的抗乙肝病毒( HBV) 活性，但肝中分布较少。Feng 等用 rHDL 包裹诺肽菌素，制备了肝靶向微粒，载药量大于 80% ，粒径小于 30 nm。此微粒对肝 HepG( 2) 的半数抑制浓度为诺肽菌素脂质体的 1 /40，为诺肽菌素单药的 1 /200，可显著降低用药量。在大鼠体内静脉注射 rHDL-诺肽菌素 30 min后，大部分诺肽菌素蓄积于肝部。

张典瑞等也研究了冬凌草甲素固态类脂纳米粒在小鼠肝脏中分布情况．与相同剂量的普通注射液相比，冬凌草甲素固态类脂纳米粒在同一时间点的肝中药物浓度均明显高于其普通剂型，总平均浓度增大了约5倍。且有较好的缓释效果。24h后在肝内还有较高的浓度。李雯等制备了熊果酸磷脂纳米粒(UA-PL广NP)，发现小鼠尾静脉给药后UA主要分布于肝和胃肠组织，但是胃肠组织药物浓度于停药后迅速下降，而肝组织药物浓度于停药后不断升高．在停药后4h仍维持较高浓度(52．15±18．61)mg·kg，说明UA-PL．NP具有肝靶向分布特征。徐希明等采用薄膜乳化高压均质技术制备了水飞蓟宾脂质纳米粒．结果发现与市售制剂相比。口服脂质纳米粒可显著减少水飞蓟宾在胃中的滞留。增加其在血及

肝中的分布。肝靶向指数为1.81，具有肝脏靶向性。更利于肝病患者的用药与临床治疗。

二、^范文提纲

引言：浅析该研究的背景

一、文献综述

（一）土贝母的抗肿瘤机理

（二）肝靶向给药系统的研究进展

二、仪器与材料

（一）一般资料

（二）仪器

三、方法与结果

（一）TBMS．PBCA．NP的制备工艺研究

（二）系统全面反馈动态技术优化制备工艺

（三）TBMS—PBCA—NP的制剂学性质

（四）TBMS—PBCA—NP与 TBMS注射剂的毒理学比较

四、讨论

三、参考文献

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