注射用伏立康唑的质量研究以及质量控制开题报告

真菌是一大类具有典型细胞核的真核细胞型微生物，近年来由于滥用抗生素引起菌群失调以及滥用激素，免疫抑制剂，抗癌药物和HIV感染引起的免疫功能下降等原因，真菌病发因素，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上升趋势，正引起医学界的高度重视。因此，抗真菌药物的研发就显得格外迫切，抗真菌药物是指具有抑制杀死真菌生长或繁殖的药物。近些年抗真菌的研究有了很大进展。不断有新型抗真菌药研发成功，高效、低毒的抗真菌药越来越成为研究的指导方向。

一 .伏立康唑的发展

  近20年来，临床上广谱抗生素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用，艾滋病的流行以及放射治疗和器官移植的广泛进行，真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅上升。同时，耐药菌株的出现也使对一些生命危险的侵袭性真菌感染病人的治疗难度加大。在常规治疗中，两性霉素B是抗真菌感染的标准药物，但由于其毒性大且没有口服剂型，严重限制其应用。而三唑类药物氟康唑和伊曲康唑虽具有安全性良好的优点，但抗菌谱相对较窄。因此，真菌治疗研究的重点之一便是研发新的或者改进现有的三唑类化合物。伏立康唑是美国辉瑞公司于20世纪90年代初筛选得到，1995年开始进入临床研究，1996年开始进行III期临床实验，FDA于2002年3月12日批准上市的三唑类真菌药。伏立康唑具有广谱、安全的特点，商品名称Vfend。伏立康唑可以口服，也可静脉给药，抗菌谱较氟康唑更广，与伊曲康唑相似。

二 .伏立康唑的作用机制

伏立康唑的结构与氟康唑相似，只是氟代嘧啶环取代氟康唑中的三唑环，而这个结构的改变导致其对曲霉菌的抗菌活性大大增加。和其他三唑类抗真菌要一样，伏立康唑通过抑制真菌细胞色素P450依赖性的羊毛甾醇14a-去甲基化酶（p450）,从而抑制羊毛甾醇转化成麦角甾醇，导致真菌细胞膜上麦角甾醇的缺失。麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分，在维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要作用。麦角甾醇的缺失破坏了真菌细胞的完整性从而导致细胞死亡。

三 .伏立康唑可能造成的不良反应

   伏立康唑的耐受性良好，不良反应较少。最常见的不良反应报道为：剂量依赖性的可逆性视觉障碍、肝功能异常、肾功能异常、发烧、皮疹、恶心、腹泻、头疼和腹部不适。

1 .视觉障碍：伏立康唑最常见的及独特的不良反应就是视觉障碍，大约有30%的接受伏立康唑治疗的病人有视觉范围改变、视觉模糊、色觉变化、畏光等视觉障碍。发生的机制还不清楚。但可能与视网膜有关。

2 .皮肤反应：由伏立康唑引发的皮肤症状也较为明显，发生率约6%，一般较为轻微。

3 .肝功能障碍：在伏立康唑治疗的病人中有13.4%发生转氨酶水平上升。转氨酶上升与伏立康唑血药浓度增加有关，但未见因此引起的停药。肝功能测试表面伏立康唑是安全的、是治疗侵袭性曲霉病较好的选择。

四 .影响注射用伏立康唑质量的因素

  伏立康唑为非最终灭菌工艺生产的无菌冻干粉针注射剂，采用无菌灌装工艺，其作用是降低、消除导致各种污染的可能性，例如：生产环境、原辅材料、生产过程、人员卫生、质量监管……等。环境控制应符合2010版GMP的厂房设施，动态环境监控和人员微生物监控，原材料要严格控制微生物标准，严格控制微生物污染，除菌过滤前控制微生物水平，包括药液的存放时间不能太长，所有接触经除菌过滤的药液设备都必须经过清洗和灭菌，避免人直接接触除菌后的药液、包装、瓶子、胶塞等。伏立康唑的工艺方面是影响产品质量的重要参数，包括配液的温度、pH的变化，将直接影响产品有关物质的产生。  

二、^范文提纲

1 .摘要

2 .注射用伏立康唑的配置

2.1 .配置前的准备

2.2 .设备管道灭菌

2.3 .工具、器具灭菌

2.4 .过滤器完整性测试

2.5 .配方分析以及原料检验报告

2.6 .配液过程

3 .注射用伏立康唑的检验

3.1 .高效液相色谱仪对药液含量的测定

3.2 .标准的制定

4 .生产流程

4.1 .D级瓶塞清洗

4.2 .B级无菌灌装半加塞

4.3 .自动进料、冻干干燥

4.4 .扎盖目贴标签

5 .质量控制点讨论及总结

5.1 .新版GMP对冻干注射剂的生产要求

5.2 .生产过程中取样检验、监控

5.3 .灭菌要求

5.4 .活性炭对药液内毒素的吸附作用

5.5 .温度和PH值对产品质量的影响

5.6 .注射用伏立康唑的质量研究以及质量控制总结

6 .参考文献

三、参考文献

1. 珠海亿邦制药注射用伏立康唑注册工艺，国药准字H20058964。

2. 珠海亿邦生物制药有限公司配液岗位SOP，洗瓶岗位SOP，灌装岗位SOP，扎盖岗位SOP，包装岗位SOP，检验岗位SOP。

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