论硝酸酯类药物的临床应用及发展_开题报告

（一）国内研究现状

硝酸酯类药物是治疗心血管疾病历史悠久、疗效确切的一类药物，其临床应用已有100余年历史。

硝酸酯类药物在近20年发展迅速，具有不同的种类、给药途径及制剂，主要包括硝酸甘油(nitrotiglycerin,NTG)、二硝基山梨醇酯(ISDN)和5单硝酸异山梨酯(5-ISMN)。硝酸酯在体内经生物转化，释放一氧化氮(NO)或S-亚硝酸硫醇，激活鸟苷酸环化酶(sGC)生成cGMP，使血管平滑肌细胞(vsmc)胞浆内Ca2+减少，扩张动、静脉，改善心肌的供血、供氧及降低心肌负荷和耗氧量，临床上广泛地应用于冠心病和充血性心力衰竭(CHF)的治疗。但是，硝酸酯类耐药(nitratetolerance)的出现，使其临床价值受到一定限制。

（二）国外研究现状

自1870年，硝酸酯类药物主要用于缓解心绞痛；自1950年，硝酸酯类药物开始用于预防心绞痛的发作；自1970年，一些研究工作发现硝酸酯类药物可扩张静脉容量血管，减少血液回流至心室，使心室容量充盈压及心室壁张力减小，加大剂量可扩张动脉血管减少心脏后负荷，改善心功能，同时扩张冠状动脉增加心脏血液供应，因此硝酸酯类药物的应用不仅限于缓解，预防心绞痛，更有了新的适应症，即急性心力衰竭与急性心肌梗死。Bussmann领导的研究小组对硝酸酯用于心肌梗死治疗的血液动力学效应及用于心肌梗死治疗减少梗死面积的作用进行了系统的研究，最终制定静脉使用硝酸甘油和ISDN的治疗方案。

早在1898年，Laws即提出了硝酸酯耐药的概念。现代观点认为，连续使用硝酸酯类药物48～72h后，其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失的现象即是硝酸酯耐药，包括假性及真性耐药。假性耐药指因血管外因素所致的耐药，发生在硝酸酯治疗早期（24～48h）。真性耐药指血管自身因素所致的耐药，经1个短的停药期（24h）后，耐药迅速消失。硝酸酯耐药也具有交叉耐药和特异耐药的特点。交叉耐药：指不同制剂或给药途径之间发生的耐药。特异耐药：是指同一个体不同血管的耐药性不同，以及不同系统器官的耐药程度不同。

研究方向

    从硝酸酯类药物的分类、耐药性、使用时的注意事项、合理使用、不同途径给药后的药动学比较和未来的发展等方面进行研究。

进展情况

    硝酸酯类药物在体内具有扩张外周血管和冠状动脉的作用，尤其是对静脉血管和较大的冠脉分支有较高的选择性，又是强有力的抗血小板聚集抑制剂，这些作用无疑在心血管疾病的治疗中发挥不可忽视的重要作用。此外，一氧化氮（NO）被发现具有心血管系统以外的作用，如阻断痛觉系统，抑制肿瘤生长及可能预防糖尿病的并发症。可见硝酸酯类药物随着临床研究证据的增多，可能在医学治疗的各个领域发挥越来越重要的作用。

存在问题

有关硝酸酯类药物的生物转化及其耐受机制的研究在近10年虽然有了重大进展，但是仍有许多问题有待进一步阐明。例如，不同品种硝酸酯类药物的生物转化和耐受机制有何不同？目前较多文献报道，ALDH-2在硝酸甘油的生物转化及耐受中起重要作用，但有研究表明，硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯的生物转化和耐受与ALDH-2的关系不大，对于这一现象目前尚不能很好地解释。对于硝酸酯类耐受的防治，目前虽然从抗氧化方面进行了大量的探索，但所用的抗氧化剂特异性不强。由于ALDH-2活性在硝酸酯特别是硝酸甘油的生物转化和耐受中起关键作用，寻找和开发针对ALDH-2的特异性酶诱导剂对于硝酸甘油耐受的防治具有具有重要意义。

二、^范文提纲

引言：硝酸酯类药物临床运用于心血管疾病已有130余年的历史，在众多心血管新药不断涌现的今天，其治疗冠心病、心绞痛的疗效依然可靠。仍然是心血管治疗中使用最为广泛的一类药物。

1硝酸酯类药物的分类

1.1硝酸酯类药物剂型分类及特点

2硝酸酯类药物的耐药性

2.1硝酸酯类药物的耐药机制

2.2耐药性的影响因素

2.3预防耐药性的对策

3关于单硝酸异山梨酯

4硝酸酯类药物使用时的注意事项

4.1使用剂量

4.2用药时要防止患者血压过低

4.3最好采用联合用药的方法

5硝酸酯类药物的药理作用

5.1对血管的作用

5.2对心脏的作用

5.3作用机制

6硝酸酯类药物的合理使用

6.1合理有效的使用

6.2静脉点滴的使用注意

6.3硝酸酯类药物不用途径给药后的药动学比较

7硝酸酯类药物的未来发展

8小结

三、参考文献

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