抗肿瘤药物心脏毒性与代谢机理研究_开题报告

《抗肿瘤药物心脏毒性与代谢机理研究》开题报告

一、文献综述

（一）国内研究现状

抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。抗肿瘤药物心脏毒性的患者具有以下一项或多项临床表现：(1)表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病，左心室射血分数(Left ventricular enjectionfraction，LVEF)降低；(2)充血性心衰(CHF)相关的症状；(3)第3心音奔马律、心动过速等CHF相关的体征；(4) LVEF 较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴随CHF 的症状或体征；或LVEF 降低至少10%至绝对值<55%，未伴有症状或体征。常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物主要有两大类：一类是化疗药物，包括中蒽环类、紫杉类、铂类以及氟尿嘧啶类等，另一类是分子靶向药物，如如曲妥珠单抗和拉帕替尼等。联合化疗或化疗加靶向治疗能增强癌症治疗的疗效，但往往会加重患者的心脏毒性。可结合患者的病史和临床表现，通过其临床症状与心电图、超声心动图以及同位素扫描等检查结果综合进行诊断。

化疗和靶向治疗是肿瘤全完治疗的重要组成部分，在肿瘤的临床治疗中制定根治性或姑息化疗方案时，如何既用药物改善了患者病情，又能很好地控制药物带来的毒副反应，这在临床用药中非常重要。近年来的调查随访结果显示经蒽环类药物治疗后出现心衰的患者存活率不如经治疗后的转移乳腺癌比率，通过抗肿瘤药物治疗后的长期存活者存在的心脏原因所致的死亡率明显增高。随着新型抗肿瘤药物不断问世，在满足治疗需要的同时，要充分了解其作用机制、代谢及相互作用、毒副反应，并及时监控药物的心脏毒性，做到正面影响患者的生存及预后。对心脏病变患者进行有效的有针对性的治疗，同时对抗肿瘤药物相关的心脏毒性争取早预防、早发现，在出现不可逆的心脏损伤之前积极有效地处理。

近年来关于抗肿瘤药物心脏损伤方面的研究不少，但药物引起心脏毒性作用机制仍未有突破性的研究进展，研究表明，抗肿瘤药物的心脏毒性跟其在体内的代谢有一定的关系，比如化疗药物在肿瘤治疗中的到了广泛应用并起到了重要作用。通过化疗能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，和/或抑制肿瘤血管生成。当心脏发生这些作用机制时，可能会导致细胞分化终末期，缺乏增殖潜力，细胞凋亡或者器官功能障碍，最后发展为累积的心肌损伤和内源性心脏修复能力的失衡从而最终导致心力衰竭。化疗药物进入心肌细胞内干扰多种代谢途径产生丙二醛,并在心肌细胞内 NADPH 脱氢酶作用下产生氧自由基，同时氧自由基在 Fe3+的存在下,在心肌细胞中充当氧化剂,发生脂质过氧化反应,导致心肌细胞膜损伤,破坏心肌细胞膜的完整性。自由基尚可在细胞内多个位点引起损伤(核膜、线粒体、DNA、肌质网等)，心肌肌质网损伤使其与钙结合降低、肌蛋白复合物活动降低、心肌收缩力降低，同时抵御自由基的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性明显降低，更增加了心脏的损伤。分子靶向药物具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长期用药，目前已有10 余种被批准用于实体瘤治疗。分子靶向治疗在临床应用中已经成为当前抗癌治疗的新热点。分子靶向药物毒性机制与信号传导通路和药物作用的靶点紧密相关。随着肿瘤分子靶向药物在临床的应用, 其心脏毒性也应该引起重视。未来应在明确作用机制和预防减少心脏毒性发生等方面进一步展开探索。

（二）国外研究现状

抗肿瘤药物会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。    目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。美国MD Anderson的Dr Edward Yeh早在15年前就提出建立心脏—肿瘤学项目。2009年，北美国际心脏—肿瘤学会（ICOS）由Dr Carlo Cipolla和Dr Daniel J.Lenihan发起。2011年，加拿大心脏肿瘤网（CCON）也由Susan Dent发起。目前，几大肿瘤专科治疗中心如美国休斯敦的MD Anderson癌症中心、纽约的Sloan-Kettering癌症中心及意大利米兰的欧洲肿瘤研究所已经建立了完整的心脏肿瘤学单元。通过近几年的研究表明抗肿瘤药物的心脏毒性与其代谢有一定的联系。有研究认为化疗药物的心脏毒性与氧自由基形成及铁离子代谢紊乱有关，靶向治疗药物机制目前可认为与多种激酶受到抑制，心脏毛细血管密度降低、内皮细胞修复能力减弱、ATP耗竭、细胞凋亡增多有关。

二、^范文提纲

引言

一、抗肿瘤药物相关的心脏毒性的定义

二、常见抗肿瘤药物引起心脏毒性的临床表现

(一）化疗药物

1蒽环类药物

2烷化剂

3铂类

4作用于细胞微管的药物

5抗代谢药

（二）分子靶向药物

1曲妥珠单抗

2拉帕替尼

三、常见抗肿瘤药物引起心脏毒性的代谢机理

(一）化疗药物

1蒽环类药物

2烷化剂

3铂类

4作用于细胞微管的药物

5抗代谢药

（二）分子靶向药物

1曲妥珠单抗

2拉帕替尼

四、心脏毒性的评估、监测以及随访 

三、参考文献

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