来那度胺在血液系统疾病治疗中的研究_开题报告

文献综述

国内研究现状的

文献综述

（一）国内研究现状

近年来，医疗技术呈阶梯式进步，血液系统疾病治疗手段也在不断丰富，相关新药研制进入“VIP”通道。血液循环系统由血液、血管和心脏组成，血液由血浆，红细胞，白细胞，血小板构成，任何一处或一指标出现问题，均会或大或小引起血液系统疾病。而血液系统疾病中的多发性肿瘤病占比首屈一指，其治疗方向和治疗手段也成为医学界关注的热点和难点，新型药物的研制更是箭在弦上。本文结合相关研究文献对血液疾病中新型药物来拿度胺的不良反应、临床表现及发生机制做一综述：

来拿度胺较第一代药物沙利度胺具有更强的血管生成抑制能力和免疫调节作用，能通过抑制胎儿畸形的发生率及周围神经病变的发病率更小，其不良反应也更少。[1]且研究发现，来拿度胺有抑制VEGF的能力,且可抑制其受体生成 [2]。但由于昂贵的价格和药物不确定性，在实际研制推广阶段仍有许多瓶颈要突破。其作用机制：

抗肿瘤细胞血管生成

血管内皮生长因子受体信号系统在肿瘤细胞血管生长和存活中起着重要的作用。[4]正如上文所述，来拿度胺抑制VEGF活性，且抑制其受体生成。是其在抗肿瘤方面起很强作用的原因。[1]

2、直接抗肿瘤作用

可以诱导G1期的细胞生长停滞以及促进肿瘤细胞分解。[2]

三、临床的应用

1、多发性骨髓瘤

自2006年来那度胺被FDA批准用于MM后，大量临床试验开始被进行，以证明来那度胺的实际效果。Dimopoulos等”[5]和Weber等[6]进行了2项Ⅲ期试验(MM-009和MM-OIO)，对比来那度胺联合地塞米松与地塞米松单药治疗复发难治性MM的疗效，结果证实来那度胺联合地塞米松有更高的缓解率和更长的生存期。其中一项研究表明，对于初治的患者来说，来那度胺联合低剂量地塞米松较联合大剂量地塞米松的1年存活率高。[7]

2、骨髓增生异常综合症MDS

为了评估来那度胺在MDS（5q-）患者中的其远期疗效及向白血病转化的风险Sánchez-GarcíaJ[9]进行了一项回顾性对比分析研究。结果显示接受来那度胺治疗患者5年总生存率为62%，进展至急性髓系白血病的比例为31%，而未接受来那度胺治疗的比例分别为42%、25%。

3、淋巴瘤

3.1、霍奇金淋巴瘤

2011年，Fehniger等[3] 进行了霍奇金淋巴瘤的试验，有36例患者可评估，ORR为19％，缓解率为33％。最常见的3级／4级血液学毒性为中性粒细胞减少(47％)，贫血(29％)、血小板减少(18％)。

3.2、套细胞淋巴瘤MCL

在西方国家此病种发病率0.5/100000。年龄60岁以上，男性居多。临床治疗疗效欠佳，主要的3/4毒性反应为血小板减少（28%）、中性粒细胞减少（43%）。

4、慢性淋巴细胞性白血病

来拿度胺在CLL中也取得了较好的效果。一项随机Ⅱ期(CLL．()09)试验评估了来那度胺对于复发难治性慢性淋巴细胞性白血病(re—lapsed／refractory chronic lymphocytic leukaemia，R／RCLL)的疗效[8]。11I。该试验共103例复发难治性CLL患者接受治疗，按照1：1：1的比例开始口服来那度胺，剂量分别为5、10和15 mg／d，d 1—28给药，每28 d为1个周期，若患者可耐受，剂量增加至25mg／d，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。结果显示，ORR为40．4％，中位持续反应时间为22．8个月，中位PFS为9．7个月，中位OS为33个月。

5、伴骨髓化生的全身性骨髓纤维化MMM

从最初伴骨髓化生的全身性骨髓纤维化已有半个实际，现认为该种属于克隆性的造血肝细胞。[12]其特征为骨髓基质的反应性异常。

6、其他恶性血液系统疾病

KumarSK等【10】Ⅱ期临床试验显示来那度胺联合环磷酰胺、小剂量地塞米松治疗轻链淀粉样变性，其总反应率为60%，其中40%达到VGPR或者更好的缓解。来那度胺能够增强利妥昔单抗介导的细胞毒性作用和增加NK细胞的数目，但tevenP等【11】将其与利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症发现本方案对于华氏巨球蛋白患者毒副作用较大，可导致急性溶血性贫血及其他血细胞减少。

四、药物的不良反应及其防治

1、中性粒细胞和血小板减少

2、联合用药易发生动、静脉血栓

3、增加第二原发性恶性肿瘤的风险

4、肝损伤

5、胃肠道毒性

6、皮肤病变

四、注意事项

五、结语

在我国，血液系统疾病中多发性骨髓瘤发病率高达十万分之二，在血液疾病中目前排位第二，而我国的患病人数也高达10多万人，每年新增发病的病例呈阶梯性增长。

药物具有双重性，目前的医疗技术未能完全排除药物的不良反应，但综合考虑，来那度胺目前是较为高效的肿瘤治疗药物，同时也需要科研人员和临床医生不断探索新用途和新方法，解决来那度胺在使用中的不良反应和隐性问题。

早前，由于来那度胺巨额的费用使得较多患病者只能使用第一代抗癌药沙利度胺等，但长期服用后出现了许多不良反应和耐药性问题，最后无济于事，无药可救。而来那度胺在不良反应和耐药性方面有了质的提升，虽然二者有相似的特性，但在临床疗效上有较大差异，来那度胺的高效性和安全性可有效延长患者的生存期，并提高患者的生活质量。令众多患者所期待和更值得高兴的是，在2017年来那度胺纳入优先审评程序抗肿瘤药物注册申请，已经顺利在我国纳入了乙类医保，这也使得来那度胺成为实至名归的多发性骨髓瘤的一线用药，未来市场有望出现极大的放量，带动市场快速发展，成为血液系统疾病抗肿瘤界的重磅产品，也成为制药企业竞相追逐的新药，更给患者群体带来真正的福音。本文对其在血液系统疾病中的最新临床研究应用进展作一综述。

 [1]Shah Sr,Tran Tm.Lenalidomide in myelodysplastic syndrome and multiple myeloma[J].Drug,2007,67(13):1869-1881.

[2]Dregde K,Horsfall R,Robinson SP,et al.Orally administered lenalidomide(CC-5013)is anti-angiogenic in vivo and inhibits endothelial cell migration and Akt phosphorylation in vitro[J].Microvasc Res,2005,69(1-2):56-63. 

[3]Fehniger TA，Larson S，Tfinkaus K，et a1．A phase 2 muhicenterstudy of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lym—phoma．Blood，2011；118(19)：51 19—5125．

[4]魏冲，姜志超，王吴天，等．来那度胺可抑制单核细胞向M2型巨噬细胞分化及相关细胞因子的分泌．基础医学与临床，2015；35(6)：786—791．

[5]Dimopoulos M，Spencer A，Attal M，et a1．Lenalidumide plus dexa·methasone for relapsed or refractory multiple myeloma．N Engl JMed，2007；357(21)：2123—2132．[6] Weber DM，Chen C，Niesvizky R，et a1．Lenalidomide plus dexamelhasone for relapsed multiple myeloma in North America．N Engl J Med，2007；357(21)：2133—2142．

[7] Rajkumar sv，Jacobus S，Callander NS，et a1．Len出idomide plnshigh—dose dexamethasone versus lenalidomide plus low—dose dexam—ethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma：anopen—label randomised controlled trial．Lancet Oncol，2010：11(1)：29—37．

[8]Btihler A，Wendtner CM，Kipps TJ，et a1．Lenalidonfide treatmentand prognostic markers in relapsed or refractory chronic lymphocyticleukemia：data from the prospective，multieenter phase—II CLL-009trial．Blood Cancer J，2016；6(3)：e404．

[9]Sánchez-GarcíaJ,DelCañizoC。

Multivariatetime-dependentcomparisonofthe impactoflenalidomideinlower-riskmyelodysplasticsyndromeswithchromosome5qdeletion.BrJHaematol[J].2014Jul;166(2):189-201.

[10]KumarSK,HaymanSR.Lenalidomide,cyclophosphamide,anddexamethasone

(CRd)forlight-chainamyloidosis:long-termresultsfromaphase2trial[J].Blood.2012May24;119(21):4860-7.

[11]TreonSP,SoumeraiJD,BranaganAR,etal.LenalidomideandRituximabin

Waldenstrom’sMacroglobulinemia.[J]ClinCancerRes.2009Jan1;15(1):355-60

[12]Silver RT.Myelofibrosis;Thalidomide finds a new disease[J].Mayo Clin Proc,2004,79970;857-858.