针对痴呆病的药物研究机制_开题报告

一：文献综述

（一）痴呆病的形成阶段   

  1.第一阶段也称健忘期

这期的表现是记忆力明显减退，例如开始时忘记讲过的话、做过的事或重要的约会等，慢慢地连远事也遗忘了。与此同时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。

  2.第二阶段也称混乱期

这时除第一阶段的症状加重外，很突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路。

还有穿衣也很困难，或把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈，尽管有时会自言自语。

  3.第三阶段也称极度痴呆期

病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。

针对痴呆病的药物研究进展

1.改善胆碱系统功能的药物

在老年痴呆的早期,胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状,AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。从治疗角度看,美国FDA批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制药。从建立AD模型看,无论是化学的方法或手术的方法都是以损毁胆碱神经元或切断胆碱神经通路来建立痴呆模型。现用于临床的胆碱酯酶抑制药有他克林、多奈哌齐(donepezil)和石杉碱甲等。此类药物对痴呆病早期以及改善认知功能障碍有效,但也有一定副作用及作用短暂等缺点,尤其是他克林对肝脏损伤严重，我国临床已不再使用此药。

2.减少氧应激和胞内钙超载的药物自由基生成过多被视为引起退行性变和细胞死亡的关因素,胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。维 生素E(2000Ud1 )和司来吉兰(selegiline,10mgd1)以及艾地苯醌(idebenone,360mgd1)在临床上均有一 定效果。双氢吡啶类钙拮抗药尼莫地平(nimodipine)对小鼠、大鼠多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性痴呆和其他类型痴呆以及各种原因引起的记忆障碍患者。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。褪黑激素(melatonin)作为一个强大的内源性自由基清除药,具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。首先,它作为一个内源性自由基清除药具有以下一些特点:既可从食物(水果、蔬菜、谷物等等均含褪黑激素)中摄取,又可在身体内合成;可清除OH、H2O2、单线氧、

NO、过氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)和过氧化硝酸。

3.(ONOOH-)等，还可通过基因调节,提高SOD、GSHPx和谷胱甘肽还原酶的活性;能够有效地抵御大多数自由基生成药(氰化钾、铬、脂多糖、阿司匹林、吲哚美 辛、百草枯、乙醇、四氧嘧啶等)、自由基生成过程(缺血再灌注、过度运动)和大剂量化学致癌物黄樟醚以及电离辐射造成DNA破坏及基因损伤等,褪黑激素清除羟基自由基的能力是谷胱甘肽的4倍、甘露醇的10倍、维生素E的2倍;褪黑激素透过血脑屏障和分布在细胞膜、细胞质和细胞核,而维生素E及维生素C等则不能分布在细胞的所有部位;褪黑激素属自杀性抗氧化药,不参与氧化还原反应,故不会形成前氧化物。褪黑激素有无抗老年痴呆作用呢?我们采用APP695转基因小鼠观察到,10个月龄APP695转基因小鼠有与AD类似的SP、NFT、神经元丢失和认知障碍的病理变化。长期应用褪黑激素10mgkg1可改善APP695Tg+/小鼠行为学障碍,同时提高脑内的胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性,还可显著地抑制A的沉积和胶质细胞的异常活化。APP695Tg+/小鼠皮层存在神经元的凋亡并发现脑中GFAP的表达增加,TrKA和CalbindinD28K的表达明显降低。提示此转基因小鼠存在神经生长因子信号通路的异常和钙缓冲的失调。抗凋亡基bcl

2的表达明显减弱,而凋亡基因caspase3、Bax、Par4的表达明显增加。提示凋亡/生存平衡的失调介导了APP695Tg+/小鼠皮层神经元的凋亡,褪黑激素可逆转上述现象。

^范文提纲

一．痴呆病的发病机制

二痴呆病的病因

（一）中枢神经系统变性疾病

（二）非变性病痴呆

1血管性痴呆。

2占位性病变

3感染

4脑外伤性痴呆。

5正常颅压性脑积水。

6内分泌代谢障碍

7中毒、缺氧（酒精、重金属、一氧化碳、药物、缺氧等）。

8副肿瘤综合征。

 三.针对痴呆病的药物

（一）胆碱能药物

（二）改善脑循环或脑代谢的药物

（三）神经保护药物

（四）抗氧化剂

 （五）AD中药研究

结论

参考文献

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