雄黄的生物活性成分及其抗肿瘤作用的研究_开题报告

一、文献综述

尽管在癌症治疗方面人类已经做出了很大努力，这一疾病在许多国家仍然是导致死亡的主要原因之一。作为传统中药，砷剂已被广泛应用了2000多年，被有效地用于治疗炎症、溃疡、抽搐和血吸虫病等，且研究表明砷剂在癌症治疗中具有较好的疗效。雄黄，中药中常用的矿物药之一，具有抗炎镇痛、抑菌抗病毒、抗肿瘤等功效。As4S4是传统中药雄黄的主要成分，长期以来被用于治疗一些疾病。其最早收录于《神农本草经》，古人在“以毒攻毒”的理论指导下，逐步发掘其药用价值，将其用于解毒、祛痰、杀虫等。由于砷是一种重金属，长期以来被认为是致癌剂。近年来通过砷剂治疗白血病的分子水平研究发现，雄黄对粒系细胞株NB4、HL-60与K562，有诱导促进凋亡作用；另外，砷剂还作用于慢性粒细胞细胞株，某些恶性淋巴细胞，多发性骨髓瘤细胞KM3，胃癌细胞株等，均显示有细胞凋亡现象。由于细胞凋亡与很多疾病相关，其意义不仅仅在于癌性疾病，而位于人体染色体18q21的bcl-2基因在细胞凋亡中是关键一环，bcl-2基因表达抑制细胞凋亡，表达下调促进细胞凋亡，由此引发对雄黄治疗多种疾病机理的探讨。

一、化学成分

雄黄的主要化学成分是As4S4或As2S2，另外还含有少量三氧化二砷（As2O3）及五氧化二砷（As2O5）。长期以来，关于雄黄的主要成分的讨论一直没有中断，2000版《中国药典》规定雄黄的主要成分为As2S2，其含量不得少于90%。梁国刚等认为雄黄的主要成分是As4S4，只有在550～800℃时才分解成As2S2。陈宪平等利用电镜＆-能谱仪对雄黄进行分析，扫描电子显微镜观察发现，雄黄为柱状晶体或不规则晶体；能谱仪测定发现，雄黄中的主要元素为砷和硫，其中砷与硫的重量百分比为1.27:1。

二、炮制工艺

由于雄黄在临床上的特殊功效及其毒性反应，自古就很重视它的炮制处理，仅古籍记载就有十余种。其中，使用历史较久的是汉代的干研法和宋代的水飞法。1990年及1995年版药典的炮制方法为将雄黄粗品研成细粉或水飞，可以保留某些可溶性成分。而2000年版药典规定应将可溶性成分全部除去，只剩下不溶于水的As2S2，并且规定了雄黄不得显示游离砷反应。但大量的研究表明，As2O3在治疗白血病等血液系统疾病时可有效抑制肿瘤细胞的增殖，提示雄黄的毒性成分可能是它的有效成分之一；另外，陆道培等也研究发现As4S4同样对肿瘤细胞有抑制作用，但难溶性As4S4药理活性的发挥需要一个更长的过程，在解决难溶性雄黄的生物利用度问题上，王晓波等采用球磨法制备纳米级雄黄粉体，发现纳米雄黄与传统雄黄比较，生物利用度等方面具有明显优势。宁凝等采用溶剂接力法制备雄黄纳米混悬液有诱导HL-60和K562细胞凋亡和坏死的双重作用。詹秀琴等应用微射流法制备超细微雄黄颗粒与水飞法、气流粉碎制备的雄黄颗粒从粉体表征、药代动力学参数、体内外抑瘤作用等方面进行了比较，得出微射流法制备的超细微雄黄颗粒优于其它两种方法。

三、药化动力学

雄黄为砷类矿物中药，砷作为微量元素存在于正常人体内。砷在生物体内的存在形式主要包括四类:无机砷、有机砷小分子、砷的有机化合物、含砷的生物大分子。程增江等对Wistar大鼠持续5周灌胃不同剂量的雄黄，结果显示，大鼠灌服雄黄后摄入的砷几乎在所有组织器官中都有分布。其中，砷在血液中的蓄积量最高。汪金华等研究正常大鼠和脑缺血大鼠在灌胃服用安宫牛黄丸的实验结果中显示，砷在正常和脑缺血大鼠的体内分布未见明显差异，从而推断As2S2在体内未被吸收，实验中检出的砷可能来自雄黄中少量的可溶性砷。汪宝琪等测定了六神丸和牛黄清心丸中砷在家兔体内的药动学参数，发现复方中的砷在体内吸收速度快，消除速度极慢，同时还发现砷的分布在心、肺中的含量高于肝、肾含量。汤毅珊等将安宫牛黄丸及复方中的单味药与雄黄混合用人工胃液处理，测得的可溶性砷含量均比单味雄黄在人工胃液中的溶出量低。铁步荣等对健康志愿者服用牛黄解毒片后尿砷浓度检测表明雄黄经肾脏由尿液排出体外的量很少可能大部分由粪便排出。房圣民等报道家兔经阴道连续7d给药仅在肝和脾脏中检测到少量的砷。CuiX等研究发现砷在胆汁和尿中的排泄形式受给药途径、剂量和化学形态的影响，其中GSH起重要作用。由于药物进入机体后，其变化是一个复杂的过程，难溶性雄黄在含有大量酶的体液环境中可以溶解，在酶催化下进行氧化还原、生物甲基化等生物合成，产生亚砷酸、砷酸、甲基胂酸、二甲基胂酸等物质。由此可见，体外可溶的As2O3和难溶的As4S4进入体内后，都可以进行生物转化，发挥其药理作用。

二、^范文提纲

1 前言

2 雄黄概述

2.1 化学成分

2.2 炮制工艺

2.3 药化动力学

2.4 体内的代谢

2.5 临床应用

2.6 毒性作用

3 雄黄抗肿瘤机制研究

3.1 诱导肿瘤细胞凋亡

3.2 抑制肿瘤细胞增殖

3.3 促进肿瘤细胞分化

3.4 抗肿瘤血管生成

4 雄黄对肿瘤的影响

4.1 对血液科肿瘤的影响

4.2 对妇科肿瘤的影响

4.3 对消化系统肿瘤的影响

4.4 对呼吸系统肿瘤的影响

4.5 对皮肤科肿瘤的影响

结论

三、参考文献