厄贝沙坦原料药相关物质的质量研究和质量控制开题报告

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。在过去30年中，科研人员间就开发了几类新药来治疗高血压：60年代的利尿剂，70年代的β-受体阻滞剂，80年代的钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂。经过多年的临床应用，这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的毒副作用也日渐明显。

随着人们对高血压发病机制认识的不断深入，针对新的更为有效的作用靶点的新药相继得到开发，并陆续获准上市。继血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）之后开发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙坦类药物）克服了ACE抑制剂（普利类药物）可能产生的干咳等不良反应，其作用更具特异性，是目前新一类极具竞争力的高血压治疗药物。从1994年首个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦上市至今，相继有多个单方和复方制剂获美国FDA批准上市，目前已成为美国高血压治疗的一线药物。此类药物上市不久即以不可抵挡之势纷纷占领市场。其针对多种并发症如糖尿病和心力衰竭的疗效研究以及对于肾脏的有益作用也正在紧锣密鼓地进行着。该类药物正逐渐渗透至整个心血管治疗领域，有望成为继ACE抑制剂后的有一大类极有发展潜力的降压药物。目前已开发出来的药物有缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦等。

国内研究现状

厄贝沙坦是新一类型的抗高血压药物，为新一代血管紧张素Ⅱ受体AT亚型拮抗剂，无需生物转化即有药理特性。该药通过特异性与血管紧张素Ⅱ1型受体结合，阻断所有促成高血压及其并发症的循环系统中和组织中的血管紧张素Ⅱ的作用，使肾素一血管紧张素系统受到抑制，达到降压作用。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。在使用与临床相关剂量时没有异常的机体或靶器官毒性作用的证据。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为一线降压药物，具有不可忽略的优越之处。厄贝沙坦是一个安全有效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它具有与AT1受体的结合强度更强，以及对血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用持续时间更长等优点，并且在临床试验中，已显示出其良好的疗效，降压效果明显，与目前临床所使用的其他同类抗高血压药物相比，厄贝沙坦的使用剂量低，药效持续时间长，并且对各种程度的肾功能不全及轻、中度肝功能受损病人的药代动力学参数无明显影响，不与食物产生相互作用，重复给药无蓄积现象，不良反应发生率和严重程度较低。就厄贝沙坦在人类使用的治疗剂量而言，肾小球旁器细胞的增生/肥厚与其无关。尚无该药致突变、促有丝分裂和致癌的证据。厄贝沙坦的动物研究显示其对鼠胚胎短暂的毒性效应（肾盂成腔增加，输尿管或皮下水肿），出生后就消除。在兔子实验中，使用能明显引起雌性毒性作用的剂量时可观察到流产或早期吸收。在鼠和兔子实验中没有观察到致畸效应。目前厄贝沙坦质量标准中包括了性状、鉴别、水分、炽灼残渣、重金属、叠氮化物限度、有关物质、有机溶剂残留等方面的检查，并采用国外药典中高效液相色谱法对本品的含量进行测定。

国外研究现状

厄贝沙坦是百时美施宝贵与法国赛诺菲圣德拉堡公司共同开发的产品，1997年9月30日获FDA批准后在英国、德国、意大利和西班牙上市，尔后在多国上市，商品名“安博维”。厄贝沙坦上市后，带动沙坦类药物格局的全方位调整，促进了广泛使用。厄贝沙坦的原研单位为法国的赛诺菲公司，于1993年12月14日授权的化合物专利US5270317享有三项法国优先权。该专利申请为PCT/FR91/00224专利的部分继续申请，保护了N-取代杂环衍生物。其中包括化合物2-丁基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)-1,3-二氮杂螺[4,4]-壬-1-烯-4-酮（厄贝沙坦），于2011年期满。该化合物未在中国申请专利。美国药典对其制定了详细的质量控制标准，采用红外、液相色谱、检查有关物质、叠氮根、干燥失重、灼烧残渣、重金属含量和溶剂残留等控制了本品的质量。

二、^范文提纲：

前言

相关物质研究

2.1杂质1产生机理

2.2杂质2产生机理

2.3杂质的制备

2.4杂质的鉴定

3、相关物质的分析方法研究

3.1仪器与试药

3.2有关物质测定方法学研究

3.3样品的有关物质检测

4、结果与讨论

4.1结果

4.2讨论

4.3展望

三、参考文献

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