微透析技术在外用制剂研究中的应用_开题报告

一、文献综述

微透析技术在外用制剂研究中的应用主要包括在眼部制剂、经皮给药制剂、外用中药制剂等方面。

国内研究现状：

微透析技术（microdialysis,MD）最早应用于神经领域[1],经皮 MD 技术是借用神经生理学和神经化学研究神经递质的方法。自 20 世纪 80年代中期以来，微透析技术得到迅猛发展，在神经化学、 药物学等领域的研究中发挥了重要作用，逐渐受到生物医学和分析化学界的关注。

眼部微透析技术的出现为眼部疾病的治疗和眼用剂型的研究带来了福音，2011年 姚晨等［2］利用微透析技术考察了葛根素滴眼液在兔眼部房水中的药动学过程， 采用 HPLC 技术检测房水中的药物浓度，研究者考察了探针对渗析窗的影响，最终选定MAB3 型探针。葛根素滴眼液给药后能被角膜迅速吸收且在 1 h 达峰， 该研究为葛根素的眼用剂型研究提供了新的评价方法。

国外研究现状：

2004 年，Schuck 等［3］将微透析技术用于亲脂性抗癌药物多烯紫杉醇的药动学研究，使得微透析取样技术用于亲脂性药物的研究成为可能。

眼部 MD 始于上世纪八十年代末， 相较于肝脏、 心脏、 肾脏和肌肉等组织， 眼部微透析需要更丰富的专业技术和技巧［4］ 。2011年Wu 等［5］ 用卡波姆和羟丙基甲基纤维素制备了黄芩苷原位 pH 敏感型凝胶，用微透析技术考察黄芩苷原位 pH 敏感型凝胶的兔眼部药动学情况， 结果显示原位 pH 敏感型凝胶系统可使黄芩苷更稳定， 与市售黄芩苷眼药水相比有缓释作用能提高药物生物利用度。 

小结：以现阶段眼部微透析技术发展状况，展示现今微透析技术在眼用制剂中的应用发展。

二、^范文提纲

1   微透析技术的基本原理，难点、特点、影响因素

微透析技术的基本原理

微透析( M D) 是在组织中植入半透膜探针,体外微量泵使灌流液流经探针, 组织中被测物质沿质量浓度梯度差逆向扩散进入灌流液, 并达到一种动态平衡, 通过测定流出液待测物的质量浓度, 研究组织细胞外液中待测物的水平及其变化过程[ 6] 。

1.1.2微透析采样技术的特点微透析取样技术有以下特点 ( 1)无匀浆过程 ( 2)可直接测定生物体内游离态药物浓度( 非蛋白结合部分), ( 3)可与多种分析仪器联用 , 实现在线分析 , 易于自动化 ; ( 4)由于取样量小 , 因而对生物体内的平衡干扰小 , 所得数据具有更高的可靠性 ; ( 5)节省实验经费 , 减少实验动物用量 。

1.1.3 影响因素

探针的位置可能会对研究结果产生影响 , 将探针埋置入皮下所造成的创伤是很轻微的 , 也有可能产生红斑 、组织中小分子物质浓度和组织血液灌流量改变 , 影响研究结果 。 G roth 等[ 7] 的研究结果表明 , 从探针植

入后局部皮肤红斑 、血流量和皮肤厚度的改变等方面考虑 ,探针植入人体皮肤后需要有 90 ～ 120 min 的平衡时间 , 而埋置探针前施以局麻则可以减轻血管反应 。

1.2  微透析技术的局限性和优势

1.2.1微透析技术的局限性：微透析技术的不足之处在于探针的植入会造成局部轻微的损伤! 特别是对急性实验可能有一定程度的影响! 回收率的测定虽然种类繁多" 但每种方法都不够完善" 影响了实际浓度的计算! 

1.2.2微透析技术与传统给药途径相比的优势

    常规的的体内药动学研究方法有测定体内血药浓度、 切下给药后的皮肤制匀浆和测定敷贴剂使用后的残留量等三种方法， 但这些方法无法满足微创、 精确定量、 局部动态过程等研究要求。 微透析技术的发展使其成为可能， 并可帮助优选药物的剂量和剂型。

    小结：随着科研技术的不断发展， 微透析技术已成为一种重要的、 最具前景的取样技术。微透析技术与传统方法相比，不仅可以活体取样、 动态监测、 取样量少，还可与其他检测技术相结合进行在线分析，以提高药效分析及药物动力学研究水平。虽然微透析技术有很多优点， 但它在体内分析中的应用还存在许多局限① 动物个体差异较大， 探针的重现性不好。② 与膜发生不可逆结合的药物、 脂溶性极强的药 物、 半 衰 期 极 短 的 药 物 均 不 宜 微 透 析 采 样。③ 微透析装置的核心部件均为国外进口， 价格比较昂贵，这无形之中提高了科研实验的研发成本，因此对微透析设备的开发和创新势在必行。

2    微透析技术在外用制剂中的应用

2.1   眼部制剂药物研究中的应用

2.1.1 MD 在玻璃体的应用

Macha 等［ 8］ 采用了一种新的双探针 MD 研究了荧光素在兔眼中的动力学特征。于兔眼的玻璃体中植入一根同心圆探针，同时穿过角膜在前房植入一根线性探针， 取样并比较了玻璃体和前房中荧光素的药动学参数的差异， 建立了一种灵敏、 可重复且仅需一个动物就能较完整的阐述整个眼部的动力学特征的微透析取样方法。王亚玲等［9］ 采用 MD 研究了万古霉素在眼玻璃体中的代谢。在兔眼玻璃体中植入微透析探针 24 h 后，玻璃体内注射 10 g·L － 1 万古霉素 0. 1L，利用微透析法直接采样，高效液相色谱法连续检测 0. 5、 2、 4、 6、 12、 24、 48、 72 和 84 h 正常兔眼和炎症兔眼玻璃体内万古霉素的浓度， 并用计算机拟合并计算药动学参数， 发现微透析法是活体监测玻璃体内药物浓度有效、 直接的方法。

2.1.2MD 在前房的应用

    Ohtori 等［ 10］ 利用 MD 研究了卡替洛尔和噻吗洛尔两种β-肾上腺素受体阻断剂在房水中的药动学， 发现该技术与传统的穿刺取样相比， 可以明显减少动物的使用数量， 并能够连续监测药物在房水中的水平。

2.2  经皮给药制剂中的应用

美国食品和药物管理局 （FDA） 强调了在活体组织中获得药物浓度的重要性， 对于将微透析技术用于人体组织持支持观点[11]。 微透析技术已成功应用于研究酮洛芬 （ketoprofen） 在人体局部皮肤的生物等效性[12，13]。 TETTEY 等[13] 分别在 18 名受试者前臂内侧植入 4 根微透析探针， 灌注生理盐水平衡 60 min 后， 在探针上方的皮肤涂含量为 2.5%的酮洛芬凝胶 50 mg， 30 min 收 集 一 次 样 品 共 收 集5 h。 高效液相色谱联合质谱法测定透析液中酮洛芬浓度。 以样品的浓度时间曲线下面积， 来评价生 物 等 效 性 。 最 后 评 价 的 生 物 等 效 性 高 达 90%。

2.3. 靶器官、靶组织药代动力学研究应用邵氏等[14]以青藤碱为研究对象，建立家兔的关节腔微透析探针的植入方法，以 HPLC-MS 为检测方法，研究家兔血液及关节腔局部的青藤碱药动学过程。娄氏等[15]采用 HPLC-MS/MS 联用技术研究黄芩苷凝胶经皮吸收后的局部药动学，建立了大鼠在体皮肤的微透析采样技术。

2.4. 微透析技术在中药外用制剂中的发展

有研究者用微透析技术联用 HPLC 方法对复方雷公藤微乳凝胶的皮肤药动学进行研究［16］ ，但其只对君药雷公藤中的主要成分雷公藤甲素进行考察，并未完整地体现复方中的其他成分在体内的药动学过程。

小结：经皮微透析技术有很多优点， 同时也有不足之处， 通过该技术本身和分析方法的不断改进和完善，经皮微透析技术、微透析技术和现代高分析仪器联合使用已逐渐成为研究外用制剂药动学的重要方法。

3． 展望

随着现代高分辨率分析仪器的发展， 分析周期大大缩短， 将会促进 MD 技术的发展。今后设计必须符合眼球结构的探针， 用新型材料来制造膜，双探针同时监测前房和玻璃体内的药物浓度，运用 MD 技术来研究中药在眼球中的动力学特点将成为为新的研究热点，相信 MD 将会更有力的推动眼部药物研究的发展。

三、参考文献

[1] Muller M. Science, medicine, and the future：microdialysis [J].BMJ,2002,324：588-591.

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[3]Schuck VJ, RinasI. DerendorfH. Invitromicrodialysis samplingofdocetaxelJ］.JPharmBoomedanal,2004.36(4):807~813

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