药物控缓释剂型材料的研究_开题报告

（一）国内研究现状

严格意义上来说，缓控释药物分为控释制剂与缓释制剂两种，它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物；缓释制剂侧重于长效浓度。控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。

对生物半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服用次数，方便患者长期服药，很大提高病人服药的顺应性[1]。通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。增强药物化学稳定性，某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。

我国制剂研究长期滞后，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控释制剂较少。因此我国今后的几年内，应加大缓释控释材料的研发力度，加强靶向制剂研究，增加高效药物制剂新品种，加强复方缓控释制剂，液体缓控释制剂的研发步伐。影响缓控释制剂体外释药性的因素很多，包括药物本身的性质、制备工艺条件、释放介质的pH值、离子强度、溶出装置的选择、转速、辅料的性质、辅料用量、辅料之间的配比等，当然，视具体的药物和缓控释剂型而有所不同。辅料的发展影响着缓控释制剂的发展，制备缓控释制剂需要亲水和疏水性高分子材料，而我国对这些高分子材料的研究比较少，主要缓控释辅料依赖进口。虽然国内科研单位自二十世纪90年代以来开发了系列缓控释新辅料，但辅料的品种和使用性能较之国外仍有较大差距。

（二）国外研究现状

早在 20 世纪 70 年代初，国外就开始了缓释和控释制剂的研究开发，至今已有 40 余年的历史。近年来，随着高分子材料的应用及给药系统研究的深入，缓控释制剂日益增多。口服缓控释制剂具有使血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用，可保证其安全性及有效性，使用更方便等特点[2]，越来越受到临床重视。其中，口服缓控释制剂以片剂应用最为广泛，口服缓控释片又以缓控释骨架片居多。需要注意的是，口服缓控释片在临床使用中存在因为不了解其剂型特点导致的服用次数过多、剂量较大及掰开服用等不合理现象[3]，需要在医师的指导下服用。

缓控释制剂的缓释材料，传统的缓释辅料一般用羟丙甲纤维素，乙基纤维素等高粘度纤维素，随着高分子材料的发展，以其优良的物理、化学性质及载药性能等备受关注。天然生物可降解的高分子材料：壳聚糖作为载体，药物可从载体材料中扩散出来，同时壳聚糖骨架本身也会逐渐降解，达到药物的缓释作用[4]。海藻酸盐作为一种疏水性凝胶载体，可保护药物不被溶解，通过改变pH，改变药物的释放速度。玉米醇溶蛋白为玉米中的主要储存蛋白，具有耐酸性，可使药物迟缓释放[5]。环糊精可与药物形成包合物影响药物的溶解度等。人工合成生物可降解的高分子材料，主要有聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸生物相容性好、能够被生物降解吸收，在人体内会被最终降解为 CO2 和 H2O，在药物载体方面具有潜在的发展和应用。还有比较新型的纳米磁性药物载体、磷酸钙盐、多孔微晶玻璃载体材料等。 缓控释制剂技术，目前已有膜包衣技术、渗透泵技术、半固体骨架技术、固体分散技术等。

（三）传统的缓控释制剂工艺和特点

按制备工艺分为：骨架型缓控释制剂、薄膜包衣缓控释制剂、固体分散型缓控释制剂、膜控型微丸。骨架型缓控释制剂：目前的骨架材料主要有不溶性骨架材料、亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料以及混合骨架材料4 种。薄膜包衣缓控释制剂：通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。 药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。固体分散型缓控释制剂：不仅能显著提高药物的溶解度和生物利用度，而且能通过相应辅料的选择达到很好的缓控释效果。膜控型微丸：按其作用特点可分为普通缓释型、脉冲释放型及定位释放型。

缓控释制剂就释药特点分为3 种释药系统：定时释药系统、定位释药系统、定速释药系统。定速释放制剂包括：骨架型、薄膜包衣、渗透泵型、固体分散体、微囊和微球等缓控释制剂。定位释放制剂包括：胃内滞留给药系统、结肠定位给药系统。定时释放制剂包括:膜控释的定时给药系统、渗透压控 释定时释药系统、膨胀控释定时释药系统等。

释放度是控制缓控释制剂质量的重要参数，2010 版中国药典药典规定，缓控释制剂的释放度必须检测。常规的药典检测方法是采用溶出度测定的篮法、桨法或者小杯法，首先制备所需要的释放介质，在规定的时间，取样，处理，再 采用高效液相法或者紫外分光光度法进行分析。这种分析方法，速度慢，耗费大量试剂和人力，并且分析过程有时间差。而近红外光谱分析技术具有操作简便、分析速度快、无需耗损样品和化学试剂，及易于实现在线分析等特点，可代替高效液相法等进行样品的分析检测。

（四）缓控释制剂材料的研究进展

近年来，为了提高药物治疗效率，减少药物不良反应以及频繁用药 给患者带来的痛苦和不便，人们研究开发了药用高分子传输载体材料，将药物与高分子材料以物理或化学方法结合制成制剂，控制药物在人体内吸收、代谢以及排泄，使药物在一定的时间内以一定的模式从载体中释放，便于长时间保持治疗所需的药物浓度，使药物功效得到充分发挥，而达到治疗某种疾病的目的。理想的药物传输载体应具有良好的生物相容性、生物降解吸收功能，理化及生物性质稳定，无毒、无刺激性，且具有较高的载药性以及缓释和控释药物的功能

壳聚糖作为自然界中唯一的碱性多糖，不仅具有较好的生物相容性和降解性，而且具有抗酸能力和生物黏附性，可以减弱药物对胃黏膜的直接刺激，对胃肠道消化系统具有保护功能，并且可以延长药物在生物黏膜表面的滞留时间。所以，壳聚糖及其衍生物在注射给药以及口服给药系统中均体现较好的应用前景。壳聚糖及其衍生物通过化学和物理等方法将药物包裹起来形成载药体系，阻止药物扩散和溶出[6]。壳聚糖上含有大量活泼羟基和氨基，通过衍生化反应不仅可以提高壳聚糖的水溶解性，而且可以赋予壳聚糖更多的功能化特性，例如壳聚糖衍生物用于药物传输载体，可达到缓释和控释药物的目的，提高药物的稳定性，降低药物的不良反应。

相比较于传统的药物载体如脂质体、乳剂等，无机载体由于其良好的物理稳定性，易于表面功能化等方面的优势，以及还有某些特殊无机载体所具有的独特的光学、磁学、电学及物理学性能，使其在医药学领域已经显示出其日益显著的地位。其中，介孔二氧化硅纳米粒( mesoporous silica nanoparticles，MSN) 由于其不仅具有一般无机载体所具有的功能，还拥有可调节的孔径，巨大的比表面积等功能，更是成为近几年的研究热点[7-9]。 据国际纯粹和应用化学联合会的定义，介孔材料为拥有介于 2 ～ 50 nm 的孔径的纳米材料。在 2001 年，Vallet-Regi 等[10]首次尝试将 MSN 用于非甾体抗炎药物布洛芬的缓释载体，开辟了MSN 在医药领域研究的先河。自此以后，越来越多的研究者开始关注其作为药物载体的研究。

纳米棒拥有独特的结构、优良的性能和重要的生物医学应用价值，已逐步成为一类新型药物载体。近年来纳米棒作为药物载体的相关研究，分别对金纳米棒、羟磷灰石纳米棒、介孔硅纳米棒等典型药物载体的制备和应用进行了详细阐述，重点分析了金纳米棒、Au@SiO2 复合纳米棒、Au@C 复合纳米棒以及中空金纳米棒等药物载体的一般合成工艺，简述了这些基于金纳米棒载体的表面修饰、功能化、负载及控释技术。有研究表明，纳米载体的形状、尺寸、表面基团、沉降及扩散等因素对其在细胞中的摄入效 果有很大影响[11]。纳米棒作为一种新型纳米载体具有更大的相对表面积、更快的细胞通透性、更大的载药量、更长的血循环时间和更高的细胞摄入率， 在癌症治疗等方面要比常见的零维纳米载体更加有效[12-13]。有关纳米棒载体的研究在近几年才逐步发展起来。

二、^范文提纲

一、药物缓释、控释制剂的研究开发现状及发展趋势

（一）剂型

（二）释药类型

（三）种类

二、壳聚糖及其衍生物在药物载体方面的研究进展

（一）壳聚糖及其衍生物的性能

（二）壳聚糖及其衍生物药物传输载

三、介孔二氧化硅纳米粒作为不同功能的药物载体研究

（一）常见 MSN 的分类与制备

（二）MSN 作为药物载体的研究

四、纳米棒载体的性能

（一）基于Au 纳米棒的药物载体

（二）基于羟磷灰石纳米棒的药物载体

（三）基于介孔硅纳米棒的药物载体

（四）纳米棒载体的性能

五、结语

六、致谢

三、参考文献

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