氟伐他汀钠胶囊生产过程中水分影响因素研究开题报告

近年来，随着科技、经济的发展，人们生活水平也随之提高，因而食物趋向精细，同时高蛋白、高脂肪、高热量、低纤维食品的“三高一低”饮食的大量摄入，从而导致了人均总膳食纤维摄入量下降，使得原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常症患者数量不断增多。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。由于氟伐他汀钠胶囊对于该类型病症治疗效果明显，且不良反应轻微，副作用较小，所以被广泛的应用于该类型病症的治疗。主要用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常（Fredricksonlla和llb型）。氟伐他汀钠胶囊是胶囊剂产品，其主要通过主料（氟伐他汀钠）+辅料（主要包括微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚），在精确称量过筛后经混合制粒通过胶囊套合，由于其原料及辅料均具吸湿性，其中尤其辅料微晶纤维素与预胶化淀粉占比较高，且此两个辅料更具明显的吸湿性，易导致空气中水分的迁移，而在产品水分较高时，易影响产品稳定性，导致产品杂质超标，进而影响产品疗效，所以在生产过程中对半成品以及成品的水分控制尤为重要，一般需全程采取密闭的形式存放。另，氟伐他汀API本身见光不稳定，需在低强度光照下生产，因此在成型过程中需选择合适的包装形式，一般选择铝塑包装加复合膜包装或直接使用双铝包装进行包装，同时包装形式也在一定程度上能够从后期存放过程中的水分吸收。

本课题主要研究氟伐他汀钠胶囊在生产过程与稳定性留样过程中，影响该产品水分的主要因素，为药品生产企业制定控制氟伐他汀钠胶囊水分的措施提供依据，致力生产质量高的产品。

一般将生产过程中可能引入水分的原因分为外在引入和自身带入两大类：

首先从自身带入的角度考虑，其主料和辅料均具有吸湿性，如物料本身水分含量过高，则必然影响产品最终水分含量。故在生产时需要考虑所投入物料的水分含量，而影响物料水分的因素主要包括初始水分的高低、转运和贮存，包括空心胶囊壳的水分，目前中国药典中空心胶囊的水分质量标准为12.5-17.5%，而工厂生产使用的空心胶囊的水分一般为14.5-15.5%之间。初始水分由生产厂家生产工艺决定，后续运输贮存的过程中通过对包装材质及包装密封性的控制可影响物料的水分。有时，由于物料初始水分以及后续运输、贮存过程中无法确保水分符合要求，故而通过检测进厂物料水分值，制定产品中每种原辅料的水分标准，然后对物料进行烘干，使之达到规定的限度，进而控制混合物的水分符合要求，在源头上控制产品水分。

其二从外在引入的角度考虑，在我们确保了生产前物料水分的前提下，过程中的控制则是影响产品最终水分的决定性因素。环境中的水分也将影响产品最终的水分值；氟伐他汀钠胶囊是主料与辅料在称量过筛混合后，通过胶囊套合成胶囊，并经过铝塑包装或者双铝包装而成，在包装过程中需确保产品密封性符合要求，同时控制胶囊粒的暴露时间，控制包装时间，以缩短包装过程；在这个生产过程中，由于产品本身具有吸湿性，生产环境的湿度也将影响其混合物，乃至成品的水分含量亦受到影响；物料暂存、设备的环境，以及包装的形式都将影响最终产品的水分；通过控制生产环境湿度，可以减少生产过程中，环境中水分迁移进行产品的可能，尽可能减少生产环境的影响，但同时，生产环境湿度降低，则会影响工作人员的舒适度，长时间的在低湿环境下工作会影响健康，故而找到合适的环境湿度非常重要。同时在储存的过程中选择阴凉保持成品，保证氟伐他汀钠胶囊能够有一个合适的存放条件。因此在生产过程中，需要控制生产环境湿度，将湿度控制在适当范围，防止空气中的水分迁移，最后达到适合氟伐他汀钠胶囊的生产环境，该要求也是一个极其重要的方面。

综上所述，我们可以通过对贮存、运输条件以及对原辅料水分和生产环境的控制，从而达到控制产品最终水分，保证成品质量的目标。

二、^范文提纲

（一）．辅料水分的控制

1.预胶化淀粉

2.微晶纤维素

3.十二烷基硫酸钠

4.滑石粉

5. 胶囊壳的影响

(二)．包装形式的控制

1. 铝塑包装加复合膜包装

2. 双铝包装

(三)．储存条件的控制

1.储存湿度

2.储存设备

3.储存时间

三、参考文献

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[5]J.斯沃布里克[美].制药技术百科全书.科技出版社.2009.1

[6]周小雅.制剂工艺与技术.中国医药科技出版社.2009-8-1

[7]姚静.药用辅料应用指南. 中国医药科技出版社.2011年8月1日

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[9]（美）莱文.制剂工艺放大. 化学工业出版社.2009.7.1

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