泊沙康唑混悬液安全性监测报告开题报告

引言：由于真菌是真核生物，同细菌等其他微生物相比与人类的关系更为密切，因此开发有效且无毒的抗真菌药物非常困难。目前，市场上的抗真菌药物主要为3类：多烯类、唑类和棘白菌素类。这就限制了像侵袭性曲霉病或念珠菌病等全身性真菌感染患者的治疗选择。在过去的20年里，关于抗生素耐药性及其可能引起的问题已经有了很多的宣传，然而它们大多集中在抗细菌耐药性和较低程度的抗病毒耐药性上。抗真菌耐药性常常被忽视，但也是一个正在出现的严重问题。尽管皮肤、指甲和生殖器部位的局部真菌感染在人类中相当普遍，但我们对严重的全身性真菌感染有着天然的抵抗力。反之，这也意味着大多数患上严重真菌感染的病人都有另一种损害其免疫系统的疾病。例如，据估计，25%的重症Covid-19病人患有侵袭性真菌感染，特别是在使用免疫抑制药物（如地塞米松或IL-6抑制剂）治疗后。

多烯是3种主要抗真菌药物中最古老的一种，其作用靶点是真菌胆固醇。这类药物中最常用的是两性霉素B。虽然它在20世纪50年代末被批准后，从根本上改善了患者的选择，但其带有严重的、有时危及生命的副作用，包括发烧、心脏炎症和肾脏问题，因此适用性有限。

第一批唑类药物是在20世纪80年代初被批准的，它们是迄今为止最成功的抗真菌药物，主要是因为它们可以口服。但它们也有问题。这些药物抑制细胞色素p450–一种人体血液解毒所需的药物代谢肝脏酶。Stein说：“因为这种酶能代谢许多药物，对于接受其他药物治疗的患者来说，唑类药物可能导致不良事件，如肝脏毒性。”

棘白菌素类药物以葡聚糖合酶为靶点。葡聚糖合酶是真菌特有的细胞壁上的一种酶，这使棘白菌素类药物脱颖而出，因为这意味着与其他两类药物相比它们毒性更低。不过，Stein提出：“棘白菌素类有一个缺点，就是它们需要每天给药一次，每次需要长达一小时的输液。鉴于一些病人可能需要几个月的治疗，这可能是非常具有挑战性的。”

一、药物简介

1.药物简介  

一段时间以来，抗真菌药物的耐药性一直在攀升。英国抗真菌生物技术公司F2G首席运营官Mike Birch解释说：“当真正观察和测试真菌耐药性时，你会发现现在全球都有记录，5%到10%之间的比率是相当普遍的。从耐药菌株的百分比来看，真菌领域与细菌领域相比不那么常见，这主要是因为耐药的遗传机制不同。细菌比真菌更容易突变，也更容易传播突变。但数据显示真菌耐药性随着时间的推移而递增。” 

对唑类药物的耐药性已成为一个特别的问题，这主要是由于在农业中过量使用唑类药物。花卉和水果特别容易受到真菌感染，西方国家多年来一直在田间喷洒低浓度的唑类药物。

曲霉菌是一种十分常见的真菌，主要生活在植物上，但可以感染并严重损害免疫受损人群的肺部。用低浓度唑类药物密集喷洒花田，使得荷兰成为世界上耐唑类药物侵袭性曲霉病发病率最高的国家之一。

从问题的严重性来看，非耐药性侵袭性曲霉病治疗后的死亡率高达50%。而如果真菌对唑类药物耐药，这个数字将会上升到80%。

认识到抗真菌耐药性正在成为一个问题后，在2012年至2014年期间，欧洲和美国都出台了相关法规，建议不再将唑类药物作为真菌感染的一线疗法。 

泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物，在全球范围内被用于其他替代疗法难以治疗或不耐受的侵袭性真菌感染(IFI)：曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、接合菌病、 隐球菌病、着色芽生菌病、足分支菌病和球孢子菌病。泊沙康唑还适用于在高危患者中预防 IFI，及治疗食管念珠菌感染或念珠菌血症(口服混悬液和片剂)、 口咽念珠菌病(口服混悬液)。

二、 研究简介

本研究目的是为了明确泊沙康唑口服混悬液在中国患者中使用的安全性特征。

1、入选标准：   

1. 筛选时正在服用或即将服用泊沙康唑口服混悬液治疗任何适应症的任何患者。 

2、排除标准：

1.无法提供书面知情同意书；

2. 正在参与或即将参与另一项涉及泊沙康唑口服混悬液给药研究的患者。

3、统计方法：

安全性分析集(SS)： 将完成至少1次随访访视(现场访视或电话随访等)的患者纳入最终安全性分析集(SS)。

亚组分析集描述如下。( 特殊人群：是指 60 岁以上或 18 岁以下患者， 或妊娠女性， 或肝肾功能损害患者。( 超说明书使用受试者：是指“年龄<13 岁且适应症为预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染或未用于治疗口咽念珠菌病”，或“年龄≥13 岁且适应症未用于治疗口咽念珠菌病”，或“日总剂量>800mg/日且适应症为治疗口咽念珠菌病”或“日总剂量为>600 mg/日且适应症为预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染”。统计学总体考虑：定量数据通过受试者数(N)、平均值、中位值、标准差(SD)、25%分位数(Q1)、75%分位数(Q3)、最小值和最大值进行描述。分类数据通过受试者频率和百分比进行描述。

采用 SAS 9.4 软件进行统计分析。

安全性分析：根据MedDRA分类，将CRF中所有不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)、药物不良反应(ADR)归类至系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)。 计算 AE、SAE、ADR 例数及其比例。单独列出说明书中未列出的ADR。单独对任何超说明书治疗的患者或特殊人群进行安全性分析。对出现肝功能异常不良事件(特别关注 AE)的患者单独进行评估。

三、研究结果

1、结果分析： 

人口统计学信息和基线特征：

在404名入选受试者中，男性240名(59.4%)、女性164 名(40.6%)。 中位年龄为24.4岁，范围为0.7~85.5岁；中位身高为160.0 cm，范围为58.0~186.0 cm；中位体重为50.0kg，范围为5.0~104.0kg；中位身体质量指数(BMI)为19.2 kg/m2，范围为 7.9~36kg/m2。感染及侵染类疾病在病史中所占比例最高(90.8%)。泊沙康唑口服混悬液给药的日总剂量为80~1200mg/日，有300名(74.3%)受试者为预防用药，216名(53.4%)受试者的治疗时间为>1个月且≤6个月。

安全性结果：

总人群的安全性分析

在总人群(N=404)中，出现至少1次AE、SAE、ADR或严重ADR的受试者数分别为209(51.7%)、105(26.0%)、25(6.2%)和3(0.7%)名，死亡受试者数为13名(3.2%)。共报告730例次AE，其中大多数为轻度/中度(91.7%； 轻度：80.7%，中度：11.0%)，78.5%已恢复/已解决。发生比例≥5%的AE为发热(13.4%)、巨细胞病毒病毒血症(9.2%)、肺部感染(5.7%)、 肝功能异常(5.4%)、腹泻(5.2%)、低钾血症(5.2%)、血钾降低(5.0%)和出血性膀胱炎(5.0%)。所有AE 中，207例次(28.4%)为SAE。发生比例≥1%的SAE为巨细胞病毒病毒血症(7.2%)、肺部感染(4.0%)、低钾血症(4.0%)、 出血性膀胱炎(3.7%)、急性移植物抗宿主病(2.2%)、肝功能异常(1.5%)、 脓毒症(1.2%)、感染性肺炎(1.2%)、EB 病毒血症(1.0%)和软组织感染(1.0%)。在所有AE中，32例次(4.4%)与泊沙康唑口服混悬液给药有关。发生比例≥1%的ADR为肝功能异常(2.0%)和恶心(1.2%)。

特殊人群的安全性分析

特殊人群共纳入236名受试者，其中35名(14.8%)为 60岁以上受试者，169名(71.6%)为18岁以下受试者，64名(27.1%)为基线时肝肾功能损害受试者。本项目中未观察到妊娠病例。在60岁以上患者中(N=35，年龄范围为 60.4~85.5岁，平均值和中位值分别为68.6和67.7；女性占48.6%)，出现至少1 次AE、SAE、ADR和严重ADR的受试者数分别为19(54.3%)、6(17.1%)、 4(11.4%)和 1(2.9%)名；死亡受试者数为2名(5.7%)。60岁以上患者共报47 例AE，其中 85.2%为轻度/中度(轻度：66.0%，中度：19.2%)，70.2%已恢复/已解决。中度和重度AE的比例(中度：19.2%，重度：14.9%)略高于总人群中的比例(中度11.0%， 重度：8.4%)，这可能与高龄患者患有更多合并症/并发症有关。在18岁以下患者中(N=169，年龄范围为0.7~17.7岁，平均值和中位值分别为 8.1 和7.7；女性占比 34.3%)，出现至少1次AE、SAE、ADR和严重ADR 的受试者数分别为79(46.8%)、46(27.2%)、5(3.0%)和1(0.6%)名；死亡受试者数为4名(2.4%)。18岁以下患者共报告277例次AE，其中91.7%为轻度/中度(轻度：83.0%，中度： 8.7%)，85.6%已恢复/已解决。在基线时肝肾功能损害患者中(N=64，年龄范围为 0.8-62.7岁，平均值和中位值分别为22.4 和 20.6；女性占35.9%)，出现至少1 次AE、SAE、ADR和严重ADR的受试者数分别为34(53.1%)、22(34.4%)、3(4.7%)和1(1.6%)名，死亡受试者数为3名(4.7%)。共报告144例次AE，其中93.8%为轻度/中度(轻度：88.2%，中度：5.6%)，72.2%已恢复/已解决。

综上所述，特殊人群中AE/SAE/ADR/严重ADR和死亡受试者的计数和比例与总人群中的相似，且在特殊人群和总人群中，轻度/中度AE和已恢复/已解决的AE所占比例最大。

超说明书使用受试者的安全性分析

超说明书使用受试者是指“年龄<13岁且适应症为预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染或未用于治疗口咽念珠菌病”或“年龄≥13岁且适应症未用于治疗口咽念珠菌病”或“日总剂量>800 mg/日且适应症为治疗口咽念珠菌病”或“日总剂量>600 mg/日且适应症为预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染”。共有232名超说明书使用受试者。在超说明书使用人群中(N=232，年龄范围为0.7~75.4岁， 平均值和中位值分别为21.7和11.6；女性占26.3%)， 出现至少1次AE、 SAE、 ADR和严重ADR的受试者数分别为126(54.3%)、65(28.0%)、15(6.5%)和2 (0.9%)名，死亡受试者数为8名(3.5%)，这与总人群中的特征相似。超说明书使用受试者共报告 441 例次 AE， 其中 91.0%为轻度/中度(轻度：83.5%，中度：7.5%)，79.6%已恢复/已解决，亦与总人群相似。发生比例≥5%的AE为发热(18.5%)、血钾降低(8.6%)、腹泻(6.9%)、低钾血症(6.9%)和发热性感染(5.2%)。在这441例次 AE中，102例次(64.7%)为SAE。发生比例≥1%的SAE为低钾血症(5.6%)、肺部感染(3.4%)、 巨细胞病毒病毒血症(3.4%)、 出血性膀胱炎(1.7%)、 脓毒症 (1.3%)、 肝功能异常(1.3%)、高脂血症V型(1.3%)和心力衰竭(1.3%)。在这441例次AE 中，19例次(4.3%)与泊沙康唑口服混悬液给药有关。发生比例≥1%的ADR为肝功能异常(2.2%)和γ-谷氨酰转移酶升高(1.3%)。泊沙康唑口服混悬液给药剂量>600 mg/日受试者的安全性分析共报告54名“剂量>600 mg/日且适应症为预防”的受试者。在泊沙康唑口服混悬液给药剂量>600mg/日的受试者中(N=54， 年龄范围为 7.0-67.8 岁，平均值和中位值分别为36.9和36.3；女性占比 40.7%) ， 出现至少1次AE、SAE、ADR和严重ADR的受试者数分别为36(66.7%)、 18(33.3%)、4(7.4%)和2(3.7%)名，略高于总人群。死亡受试者数为1名(1.9%)。泊沙康唑口服混悬液给药剂量>600 mg/日受试者共报告148例AE。大多数AE 为轻度/中度(93.3%；轻度：86.5%，中度：6.8%)，77.0%已恢复/已解决。发生比例≥5%的AE为发热(29.6%)、腹泻(13.0%)、巨细胞病毒病毒血症(11.1%)、出血性膀胱炎(7.4%)、血尿酸降低(5.6%)、发热性感染(5.6%)、低钾血症(5.6%)和咳嗽(5.6%)。发生比例≥5%的SAE 为巨细胞病毒病毒血症(7.4%)和出血性膀胱炎(7.4%)。有4名受试者出现ADR。

特别关注的不良事件

对出现肝功能异常不良事件(特别关注AE)的患者单独进行评估。监测期间， 共22名受试者出现肝功能异常，其中21名(95.5%)受试者至少进行一次肝功能实验室检查，且其中8名报告为ALT≥3倍正常值上限(ULN)，5名受试者报告为 AST≥3 ULN，无受试者符合药物性肝损伤(DILI)的诊断标准。说明书中未列出的 ADR一名67岁男性患者(01071)报告出现心力衰竭，其被视为说明书中未列出的 ADR。患者接受泊沙康唑口服混悬液(200 mg，每6小时1次)治疗，用于预防侵袭性真菌感染。患者在首剂给药8天后出现心力衰竭并住院。停止泊沙康唑口服混悬液治疗，截至随访结束时该事件的结局报告为正在恢复。医护专业人员评估该事件疑似与泊沙康唑口服混悬液治疗有关。然而，患者的合并症包括急性髓系白血病、高血压、糖尿病和感染性肺炎。这些合并症和患者的年龄可能促使心脏疾病的发生。该病例关于病史、合并用药、治疗和临床诊疗(包括诊断评价)的信息有限。无法确定泊沙康唑口服混悬液治疗与所报告事件心力衰竭之间的合理因果关系。

结论：

1. 本次监测结果表明泊沙康唑口服混悬液在中国真实世界的使用中具有符合预期的安全性特征。监测期间，仅少数(6.2%) 患者在泊沙康唑口服混悬液给药后出现ADR 。 中国患者中，大多数ADR/AE/SAE为轻度/中度，且大多数在监测结束时恢复。 特殊人群中ADR/AE/SAE 的总体特征（发生比例及严重程度等）与总人群相似。

2. 本次监测期间，半数以上受试者(57.4%)超说明书使用泊沙康唑口服混悬液，但AE发生情况与总人群相似。

3. 作为监管机构特别关注的事件，本监测对肝功能异常进行单独分析发现，肝功能异常是泊沙康唑口服混悬液使用后最常见的ADR， 但无受试者符合药物性肝损伤(DILI)的诊断标准。    4. 本次监测期间，未在中国人群中识别出泊沙康唑口服混悬液潜在安全性信号。 

参考文献：