阿糖胞苷治疗急性粒细胞性白血病的研究进展开题报告

一、文献综述

（一）国内研究现状

急性粒细胞白血病(acute Leukemia,AML)是源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。在骨髓和其它造血组织中任何一类异常原始或幼稚细胞的过度增生，并释放至外周血液中，造成骨髓中其他细胞生成繁殖受抑和各器官的白血病细胞浸润。临床表现为贫血、继发感染、出血，肝脾淋巴结肿大及其他浸润的表现[1]。骨髓象中一种或多种原始及幼稚细胞增高，有细胞质的改变（如核畸形），血象可见白细胞升高，红细胞和血小板减少或全血细胞减少，可见大量的幼稚细胞。病情发展较快，自然病程仅数月[2]。随着医学的发展与进步，新疗法、新药物的发现以及中药的使用，白血病不再是不治之症。只要正规、系统地治疗，可以使大多数白血病患者长期带病生存，甚至痊愈。

阿糖胞苷（Cytosine Arabinoside），简写Ara-C，为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。本品为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。本品为一种抗嘧啶类抗代谢药，主要作用于S期的周期特异性药。在细胞内由磷酸激酶活化，形成三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）等抑制DNA多聚酶，从而影响DNA合成；也可掺入DNA干扰其复制，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质的合成无显著作用。属于作用于S期的周期特异性药物，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。

阿糖胞苷是一种化学疗法药物，主要用于治疗恶性血液病，如急性粒细胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。这种药物的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的核苷，因此得名“阿糖胞苷”。 阿糖胞苷主要在肝内经胞苷脱氨酶脱氨而转变为无活性的阿糖尿苷，口服后在肠内易脱氨失效；癌细胞易产生抗药性。可能因脱氨酶含量增加使大量阿糖胞苷脱氨成为无效的阿糖尿苷之故。一次大剂量静脉注射，大约15分钟内即从血中消失，因此必须静脉滴注或分次静脉注射才能维持有效血液浓度。易通过血脑屏障，脑脊液中浓度约为血浓度的40%，因脑脊液中脱氨酶含量低，其生物半衰期长达 2～11 小时。主要由胆汁入肠和经肾排泄。24 天后从尿中排出 70- 90%，主要为代谢物。 阿糖脆苷(Ara-C)是急性髓细胞白血病(AML) 等肿瘤化疗中最有效的药物之 一。白血病细胞对Ara-C 可产生原发性或继发性耐药。大剂量Ara-C治疗难治性白血病已获得大于 50％的完全缓解(cR)率，但缓解期短，常发生严重的毒性反应。因此，寻找能增强Ara-C抗肿瘤作用的途径和方法．就能恢复肿瘤细胞对Ara-C的敏感性，可望提高肿瘤的治愈率和长期生存率。另外，也可以在保证疗效的前提下，减少Ara-C的用量，从而减轻其毒性反应。（二）国外研究现状

1.阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的RichardWalwick、WaldenRoberts和CharlesDekker合成。美国食品药品监督管理局在1969年6月批准阿糖胞苷进入市场；它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售。阿糖胞苷可由D-阿拉伯糖为起始，与氰胺形成2-氨基-D-阿糖恶唑啉，再与氯代丙烯腈合环，脱氯化氢制得。主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。

2.Ara-C的活动型是阿糖胞苷三磷酸（Ara-C TP）。Ara-C通过主动转运机制进入细胞后，在脱氧胞苷激酶（deoxvcytidinekinase)的作用下磷酸化为阿糖胞苷一磷酸（Ara-CMP），再进一步磷酸化为阿糖胞苷二磷酸（Ara-CDP），最后变成活动型Ara-CTP。它可抑制DNA聚合酶（DNApolymerase）活力而抑制DNA的合成，Ara-CTP亦可掺入DNA从而抑制DNA的起步，并抑制多核苷酸键的延长，干扰DNA的生理功能。

3.Ara-C还可抑制核苷酸还原酶的活性，由此可影响DNA的合成；Ara-C还可抑制膜糖脂及膜糖蛋白的合成，影响膜功能。此外，有少量Ara-C可掺入RNA，干扰其生理功能。

4.实验证明Ara-C的抗肿瘤作用强度，取决于瘤细胞内脱氧胞苷激酶和脱氧胞苷脱氨酶（deoxycytidinedeaminase)活力的比率，这两种酶系统的作用完全相反，前者可使Ara-C活化为Ara-CTP，后者则脱氨形成阿拉伯糖尿苷（Uridinearabinoside，ara-U）而失效，高激酶及低脱氨酶有利于Ara-C的抗肿瘤作用，低激酶及高脱氨酶则不利于其抗肿瘤作用。

二、^范文提纲

1.阿糖胞苷概述

1.1适应症

1.2药理作用

1.3药动学

1.4药效学

1.5药物相互作用

1.6代谢过程的调节

2.作用机制

2.1促进白血病细胞衰老凋亡

2.2诱导细胞凋亡通过的途径

2.3影响白血病细胞株(K562)增殖及细胞凋亡

2.4诱导HL-60细胞凋亡

2.5诱导白血病细胞株U937凋亡

2.6上调人白血病细胞系Nalm-6 CD80的表达

3.临床应用

4.抗药性

5.不良反应

6.小结

三、参考文献

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