PAMAM在抗肿瘤药物给药系统中的应用研究开题报告

近年来，肿瘤的发病率呈现上升趋势。据有关数据显示，我国居民恶性肿瘤死亡率比70年代中期增加了83.1%。目前，恶性肿瘤已超越心脑血管疾病成为威胁人类健康的头号杀手[1] ，严重危害人类生命健康、制约社会经济发展。传统的抗肿瘤药物的给药方式主要是静脉、动脉、肌肉、口服和腔内五种途径，给药后血药浓度逐渐升高，达到一定峰值后才产生治疗作用[2] ，并且在体内非特异性分布，药物难以在目标肿瘤内达到有效浓度，往往造成对正常组织的非特异性损害，易导致全身性毒性及许多相关的副作用[3]。当不良反应严重时，甚至可能危及患者生命。因此，研究抗肿瘤药物，提高其靶向治疗水平显得尤为重要。

目前，有关抗肿瘤药物靶向给药系统（targeting drug delivery system，缩写为TDDS），大多以靶向肿瘤所在组织器官为目标，许多药效学实验结果均已证明靶向药物的确能提高药物疗效，降低毒性，但如何运载更多的药物进入肿瘤细胞，减少对肿瘤所在器官的毒性，真正达到靶向治疗肿瘤的目的，是近几年的研究重点之一[4]。随着近几十年来的飞速发展，纳米技术已被广泛地应用于抗肿瘤药物载体的研究[5]。纳米药物控释系统具有被动靶向的特点，能有效改善化疗药物给药途径，提高抗肿瘤效率。研究表明，纳米药物传递系统一般在5～250 nm，可以有效帮助克服体内多种生物学屏障，显著提高药物吸收和利用度[6]。此外，由于纳米粒子高度分散，有效延长了药物在体内的循环时间，提高抗肿瘤药物在肿瘤细胞组织的富集，增加了治疗效果，降低药物的毒副作用[7]。通过配体修饰等方法，进一步使纳米药物控释系统具有主动靶向功能，可携带抗肿瘤药物到达肿瘤部位，显著减少机体内其他部位药物的非特异性分布，从而降低其毒副作用，提高生物利用度[8]。

新型纳米生物材料聚酞胺-胺树枝状聚合物(Poly-amidoaminer,简称 PAMAM)，是最早合成的树枝形聚合物之一[9]，是目前应用最为深入的一类树枝状大分子。它既具树状大分子的共性，又有自身特色。主要特点是：精确的分子结构、相对分子质量可被严格控制[10]、呈单分散性，高度的几何对称性、大量的表面官能团、分子内存在空腔可以包裹药物分子与药物复合、相对分子质量可控、分子量分布可达单分散性、分子本身具有纳米尺寸、高代数分子呈球状。同时，PAMAM树状大分子的结构和特点使它具有独特的性质，比如：良好的相溶性、低的熔体粘度和溶液粘度、独特的流体力学半径和易修饰性（通过修饰使树状大分子具有光敏、热敏、导电、催化活性、络合等多种功能），PAMAM 树枝状高分子高浓度的末端官能团能与许多有机、无机、生物物质等发生化学反应。通过修饰引进阴离子、阳离子及疏水基团，从而提高生物相容性、生物利用度和靶向性。很多弱酸性难溶性药物有一定的毒性和刺激性且难溶于水，传统的制剂在减小剂量、维持血药浓度以及有效到达靶部位之间存在着矛盾。PAMAM 载体对弱酸性难溶性药物具有增溶作用。这些特点使之有希望成为新一代药物载体。

PAMAM 树状大分子首次出现在1985年，近十年来，关于PAMAM树状大分子合成和应用研究的报道更是快速增长。国外对聚酰胺-胺树状大分子的研究比较成熟，众多世界著名的大公司如IBM公司、Du Poni公司、Eastman Koak公司、Dow化学工业公司和DSM化学工业公司等投入巨资开展该领域的研究，Sigma-Aldrich公司已经生产出第 10 代的PAMAM，4.0代的产品其进口价格约1000元/2.5克，代数越高价格越贵，因此，PAMAM的生产具有广阔的市场前景。

 Kojima 等[11]研究聚乙二醇修饰聚酰胺-胺树枝状大分子，得到的树枝状复合物不但可以释放抗癌药物阿霉素和甲氨蝶呤，而且也加强了树枝状大分子的生物相容性。Malik 和Wiwattanapatapee 等[12]报道了用聚氧乙烯改性聚酰胺-胺树枝状大分子。Tomalia 等[13]用半代的聚酰胺-胺树枝状大分子在一定的pH 水溶液中进行了包裹和释放伪麻黄碱实验。

二、^范文提纲

1 PAMAM 作为抗肿瘤药物载体的特点

1.1 PAMAM 的生物相容性。

1.2 PAMAM 与药物的复合

1.3 PAMAM 用于靶向载药系统

1.4 PAMAM 在抗肿瘤药物的增溶

2 PAMAM 在抗肿瘤药物的应用

3 PAMAM 提高抗肿瘤药物靶向性

3.1 叶酸（folate，FA）偶联

3.2 特殊肽段偶联

4 总结

近几年来，关于PAMAM靶向制剂的研究飞速发展。通过配体介导的大分子靶向制剂具有靶向性好、载药量大、毒副作用小和药物性质稳定等优点。未来，如何实现基因与化疗药物协同作用，寻找新的特异性受体和进一步提高PAMAM在抗肿瘤药物给药系统中靶向效率，将是PAMAM作为抗肿瘤药物载体的进一步研究方向。

三、参考文献

[1] 张微微,魏炜.纳米载体的理化性质对细胞学效应及抗肿瘤效果的影响[J].《癌症进展》.2014,12(3):256-260.

[2]刘文胜.米托蒽醌-胰岛素偶联物的研究[Z].杭州科技信息网 ://qbs.hznet.com.cn/bbs/.2004年4月18日。

[3]张艳惠，管庆霞. 纳米载体传递抗肿瘤药物在肿瘤微环境的靶向性及应用研究进展[J]. 现代肿瘤医学.2014,22(12):2997-3001

[4]黄娟.以胰岛素为多药载体的肿瘤主动靶向给药系统研究[Z]. 中国知网. ://cnki.hznet.com.cn/kcms/detail/detail.aspx?recid=&FileName=2007219984.nh&DbName=CDFD9908&DbCode=CDFD&uid=WDUvV0ZZcHl5eUI5Wmc9PQ== .2007年4月28日

[5] Jabr-Milane L S, Vlerken L E V, Yadav S, et al. Multi-functional nanocarriers to overcome tumor drug resistance. Cancer Treat Rev, 2008, 34(7): 592-602.

[6] Alexis F, Pridgen E, Molnar L K, et al. Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles. Mol Pharmaceutics, 2008, 5(4): 505-515

[7] Li S D, Huang L. Pharmacokinetics and biodistribution of nanoparticles. Mol Pharmaceutics, 2008, 5(4): 496-504

[8]尤左祥. 抗肿瘤药物载体的主动靶向策略[J].中国组织工程研究，2012，16（25）

[9] Yiyun CHENG, ZhenHua XU, Ming Lu MA,et al．Dendrimers as Drug Carriers : Applocations in Different Routes of Drug Administration. J . Pharm.Sci, 2008,97(1):123~143.

[10] Elizabeth R.Gilles, Jean M.J. Freehet. Dendrimers and dendritic Polymers in drug Delivery[J]. Drug Diseovery Today,2006,10(l):35-43.

 [11] Kojima C, KonoK, MamyamaK, et al. Synthesis of polyamido mine dendrimers having poly( ethylene2glycol)graft sand ability toen cap sulate anticancer drugs[J]. Bioconjug Chem, 2000,11(6): 910-917.

[12] Malik N R, Wiwattanapatapee R, KlopschR, et al. Dendrimers Relationship between structure and biocompatibility in vitro and preliminary studieson the biod is tribution of 125 labelled polyamidoamine dendrimes in vivo[J]. Journal of Controlled Release, 2000,65:133-148.

[13] Tomalia DA, NaylorAM, Goddard WA. Star. burst. dendrimers Molecular level control of size shape surface chemistry topologyand flexibility from atom stomacroscopic matter[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 1990, 29: 139-175.