他汀类药物的不良反应及机理开题报告

1.研究背景

他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，这类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。此外，他汀类药物还可以抑制该途径中其他诸如多萜醇、泛醌、法尼醇等代谢，除有降脂作用外，还具有抗炎功能、改善血管内皮功能、减轻再灌注心肌损伤、抗氧化应激、 影响神经内分泌等作用[1].他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。

他汀类药物主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀和阿伐他汀等，是一类疗效肯定、安全性高、不良反应发生率低的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。但是，他汀类药物仍可引起肌肉毒性反应、肝酶升高等不良反应。在临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。为促进他汀类药物在临床的合理应用，本文对其引起的不良反应及机制的研究现状及研究成果进行分析。

2.研究现状与研究成果

国内研究现状

他汀类药物在临床上是降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的首选药物，一般情况下耐受性良好，是目前公认唯一能降低冠心病患者死亡率和致残率的调脂药。虽然他汀类药物较为安全的一类降脂药，仍有部分患者会因为它的不良反应而终止用药。他汀类药物的不良反应主要表现为肌肉毒性、肝脏毒性、过敏反应、胃肠道反应及其他反应等。目前，报道最多且最为严重的不良反应包括肝脏毒性和肌肉毒性。

在目前国内有关他汀类药物不良反应的文献中，辛伐他汀引发的不良反应最为多见，其次为阿托伐他汀。究其原因，可能与辛伐他汀在临床上被广泛应用，使用频率高有较大关系。国内目前对于他汀类药物不良反应的研究主要集中在常用他汀类药物，对于性别、年龄分布的情况，以及不良反应发生的时间上。研究表明[2]，他汀类药物的不良反应没有明显的性别差异，而由于在50-80岁年龄段，他汀类药物使用几率大，且此年龄段患者会伴随有肝肾功能下降，因此出现不良反应例数多，并随年龄增加，不良反应发生率也有所上升。因此在临床用药时前即需开展肝功能检测，同时在用药中进行日常监测，一旦谷丙转氨酶（ALT）或天门冬氨酸转氨酶（AST）高于正常值3倍时，则需停药，采取其他降脂药物替代治疗，同时予以肝功能保护，使其恢复正常。由于不良反应躲在用药后一个月内出现，因此应密切关注该阶段的临床反应，以便及时应对。并且，联合用药时，药物之间的相互作用在很大程度上可能会增加他汀类药物不良反应的发生率。药物剂量使用不当对于不良反应的发生也有很大的影响，有报道[3]发现他汀类药物大剂量使用可导致血药浓度的大幅升高，是诱发他汀类药物相关肌病的主要危险因素之一。

国外研究现状

1987-2000年，美国FDA报道了30例与他汀类药物使用有关的肝脏功能衰减病例，发病率达到了百万分之一[4-5]。在这些病例中，大多数的肝脏损伤出现在开始使用他汀类药物治疗的4个月左右，而肝脏毒性症状缓解则发生在停药后数周到6个月之内。最为常见的肝脏损伤中，丙氨酸转氨酶（ALT）水平可高至39-8275U/L[6]，也可能表现出肝纤维化[7]。他汀类药物引起的肝转氨酶升高并不常见，表现也较为轻微，并且呈现剂量依赖型，与药物降低LDL-C的程度并无关联[8-9]。

1987-2001年，美国FDA共记载42例他汀类药物诱发横纹肌溶解症的死亡病例[10]。致命的横纹肌溶解症罕有发生，而其他严重的肌肉症状则较为常见，发病率为1-7%[11-12]。目前的研究发现，大部分患者出现肌肉症状的时间在使用他汀类药物治疗后1个月左右，少数人则发生在开始治疗后的6个月。他汀类药物诱导产生的肌肉毒性主要临床表现为疲劳、肌肉疼痛、肌无力、抽搐以及肌腱痛，并伴躯体运动为加剧[13]。大部分肌肉毒性在停药后几周至几月内自行消失，但也有案例发现，在停止治疗后症状仍持续甚至有所发展[14-15]。

有新近研究表明，他汀类药物在血糖控制和新发糖尿病方面存在风险，大剂量的他汀类药物与肾功能损害具有一定关联。

结论

目前的研究报道中，对于他汀类药物产生肝脏毒性、肌肉毒性的机理并不完全清楚，主要的观点包括他汀类药物抑制了HMG-CoA还原酶和甲羟戊酸途径、导致肌膜胆固醇降低、异戊间二烯化合物耗竭、线粒体功能损伤、泛素或辅酶Q10合成抑制、细胞钙稳定的破坏等，新近研究结果表明，遗传因素也有可能与他汀类药物致肌肉损伤有关[16]。因此，为了解他汀类药物的不良反应特点及其相关因素，促进临床合理应用，对他汀类药物不良反应进行分析具有重要意义。

二、^范文提纲

1药物作用机制

1.1主要代表药物

1.2作用机制

2主要不良反应及其机制

2.1肌肉毒性

2.2肝脏毒性

2.3肾脏毒性

2.4血糖控制与新发糖尿病

2.5中枢系统

2.6其他

3临床预防与治疗

4结论

参考文献

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